本文關(guān)鍵詞：Bcl6抑制IL-6表達(dá)負(fù)調(diào)控樹突狀細(xì)胞在自身免疫疾病中的功能

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【摘要】：Bcl6是體液免疫反應(yīng)和B細(xì)胞淋巴瘤的生成的一個(gè)主要調(diào)控因子,Bcl6被認(rèn)為是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,由于染色體發(fā)生易位,將導(dǎo)致Bcl6在非霍齊金淋巴瘤中高表達(dá),Bcl6蛋白被發(fā)現(xiàn)在正常生發(fā)中心GC B細(xì)胞中高表達(dá),許多B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生正是因?yàn)樯l(fā)中心GC B細(xì)胞中Bcl6的表達(dá)異常所導(dǎo)致的。此外,新研究成果表明Bcl6能調(diào)控Tfh細(xì)胞群的分化,在巨噬細(xì)胞中Bcl6能負(fù)調(diào)控炎癥因子IL-6的分泌,從而抑制巨噬細(xì)胞的增殖。對(duì)于Bcl6的研究,主要集中在它生發(fā)中心GCB、T細(xì)胞的功能以及對(duì)它們的調(diào)控,然而,很少人研究Bcl6在固有免疫細(xì)胞中的功能和調(diào)控,在DCs中的功能還不為人知。在本課題中我們通過得到CD1 1c-Cre Bcl6f/f小鼠,即條件性地在DCs中敲除Bcl6分子的小鼠,研究的是DCs中特異性缺失Bcl6后,DCs在自身免疫疾病中的免疫應(yīng)答功能是否發(fā)生改變。本研究中,我們報(bào)道了在小鼠體內(nèi)DCs中條件性地敲除Bcl6后,抗原MOG、完全弗氏佐劑CFA免疫誘導(dǎo)小鼠EAE發(fā)病后,小鼠EAE疾病加重了,動(dòng)物EAE是人類MS的最佳模型,我們發(fā)現(xiàn)缺失Bcl6的DCs后能夠使Th17細(xì)胞的比例增加,最終惡化EAE疾病。我們體外培養(yǎng)了 BMDCs來研究DCs受到TLR4配體刺激后的成熟活化或者分泌細(xì)胞因子的情況,我們發(fā)現(xiàn)在DCs中特異型敲除Bcl6后,不會(huì)影響DCs的自發(fā)或者受TLR4配體LPS刺激后的成熟,但是會(huì)改變DCs分泌細(xì)胞因子的能力,特異性地敲除Bcl6后的DCs能夠分泌更多的IL-6,促使Th17細(xì)胞群的比例增加。因此我們得出結(jié)論:Bcl6能抑制DCs分泌炎癥因子IL-6,抑制Th17細(xì)胞的分化,最終緩解EAE疾病。但是Bcl6如何抑制DCs表達(dá)細(xì)胞因子IL-6,之前有研究證明了 IKB-ζ能夠通過TLR/IL-1R介導(dǎo)的方式正向調(diào)控IL-6的表達(dá),IKB-ζ是IKB-ζ非經(jīng)典家族成員的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,是NF-κB靶向基因表達(dá)的一個(gè)共刺激因子,能夠促進(jìn)IL-6的表達(dá)。我們的結(jié)果也證實(shí)了 DCs缺失Bcl6基因后,IKB-ζ對(duì)IL-6轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng),細(xì)胞因子IL-6表達(dá)增強(qiáng),但I(xiàn)KB-ζ蛋白的表達(dá)量不會(huì)改變,我們還發(fā)現(xiàn)Bcl6蛋白能夠與IKB-ζ蛋白相互結(jié)合、相互作用,結(jié)合Bcl6后,IKB-ζ的轉(zhuǎn)IKB-ζ的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能受到抑制,導(dǎo)致IL-6的表達(dá)受到抑制。該研究提示我們Bcl6可能是EAE治療的一個(gè)潛在靶標(biāo),同時(shí)也為臨床上用藥提供了相應(yīng)的指導(dǎo)依據(jù)。所以我們的研究以EAE疾病為模型,模擬人類MS,或許能為人類多發(fā)性硬化癥MS的免疫治療提供一種科學(xué)的有前景的方案。我們的研究發(fā)現(xiàn)Bcl6能夠負(fù)向調(diào)控DCs介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng),因此,通過基因敲除方法在DCs中下調(diào)Bcl6的表達(dá)或許能在不久的將來制備出一種新型的DCs疫苗,為腫瘤免疫治療找到新型的腫瘤疫苗。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R593.2

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本文編號(hào)：1305401