本文關(guān)鍵詞：銀杏葉片高速剪切濕法制粒工藝設(shè)計及控制

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【摘要】：高速剪切濕法制粒是將物料在粘合劑潤濕作用和槳葉推動作用下混合、擠壓、捏合并由切割刀剪切成均勻顆粒,因其具有高效、低能、綠色、封閉等優(yōu)點而得到廣泛應(yīng)用。中藥高速剪切濕法制粒工藝操作中,受原輔料變異、環(huán)境變化和空間分布不均勻等因素影響,易出現(xiàn)質(zhì)量波動。質(zhì)量源于設(shè)計(Quality by Design,QbD)方法體系強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的全面理解,本文以銀杏葉片高速剪切濕法制粒工藝開發(fā)為研究對象,運(yùn)用QbD工藝?yán)砟罴帮L(fēng)險評估、工藝表征、工藝模型、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、設(shè)計空間、控制策略等設(shè)計元素,深入分析原料、顆粒和片之間的相關(guān)性,建立產(chǎn)品質(zhì)量一致性控制方法。主要研究內(nèi)容包括以下四個方面:一、中藥顆粒粉體學(xué)性質(zhì)綜合評價研究以粉體學(xué)評價方法表征銀杏葉顆粒的堆積性、均一性、流動性、可壓性和穩(wěn)定性。建立了由松裝密度、振實密度、顆粒分布寬度、粒徑范圍、相對均齊度指數(shù)、縱橫比、豪斯納比、休止角、流動時間、顆粒間孔隙率、卡爾指數(shù)、比表面積、孔體積、孔徑分布、干燥失重和吸濕性16個指標(biāo)構(gòu)成的顆粒物理指紋譜。通過可壓性參數(shù)(參數(shù)指數(shù)、參數(shù)輪廓指數(shù)和良好可壓性指數(shù))分析顆粒壓縮特性。運(yùn)用主成分分析從不同批次顆粒物理指紋譜信息中提取出2個主成分:第1主成分代表顆粒尺寸參數(shù),第2主成代表顆粒形態(tài)參數(shù)。二、中藥顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性辨識方法研究質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)強(qiáng)調(diào)"以終為始",即首先對目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行透徹理解,進(jìn)而指導(dǎo)藥品工藝開發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量控制的全過程。將片劑成型性作為目的,運(yùn)用數(shù)學(xué)模型反演推算中間體的性質(zhì)和限度范圍。首先采用正交偏最小二乘法(OPLS)建立29批顆粒粉體學(xué)性質(zhì)和和銀杏葉片抗張強(qiáng)度關(guān)聯(lián)模型,以變量投影重要性(V1P)篩選顆粒潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性(pCQAs)。按照VIP值由小到大逐一刪減OPLS模型中的pCQAs變量,發(fā)現(xiàn)模型校正和預(yù)測性能無降低趨勢,結(jié)合pCQAs共線性和易測性,確定顆粒中值粒徑(DD50)和松裝密度(Da)為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。采用多元線性回歸模型建立D50和Da與片劑抗張強(qiáng)度的關(guān)系模型,基于模型開發(fā)顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計空間。由設(shè)計空間確定顆粒 CQAs 目標(biāo)控制區(qū)域為:170 μmD50500μm和 m0.30 g·cm-3Da0.44 g·cm-3。三、設(shè)計空間法優(yōu)化中藥高速剪切濕法制粒工藝研究以顆粒中間體的中值粒徑(D50)和松裝密度(Da)為關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs),采用失效模式效應(yīng)分析(FMEA)量化評估高速剪切濕法制粒工藝高風(fēng)險因素,采用Plackett-Burmann設(shè)計對潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行篩選,確定粘合劑用量、濕混時間和濕混攪拌槳轉(zhuǎn)速為關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)。在關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍內(nèi),采用Box-Behnken設(shè)計和二次多項式回歸模型開發(fā)工藝設(shè)計空間。方差分析顯示回歸模型的P值小于0.05,且失擬值大于0.1,表明其可較好地定量描述CQAs和CPPs之間的關(guān)系。設(shè)計空間內(nèi)任一 CPPs組合均能分別將顆粒D50和Da控制在170～500 μm和0.30～0.44 g·cm-3區(qū)間內(nèi),有限控制高風(fēng)險因子和避免潛在危害,進(jìn)而滿足銀杏葉片機(jī)械性質(zhì)要求。四、中藥高速剪切濕法制粒工藝質(zhì)量一致性控制方法研究收集不同廠家和批次的銀杏葉提取物和輔料微晶纖維素,模擬原料波動。實時記錄濕法制粒過程扭矩,分析濕軟材粘著力。結(jié)合物理指紋譜,考察原料粉末物理質(zhì)量變異對顆粒中間體粉體學(xué)性質(zhì)的影響。根據(jù)濕法制粒Regime map理論,通過無量綱參數(shù)計算,判斷銀杏葉片HSWG中顆粒的潤濕與成核處于機(jī)械分散區(qū),顆粒收率和顆粒粒徑分布曲線表明該區(qū)域過程輸出的不穩(wěn)定性。采用正交偏最小二乘(OPLS)法建立18批原料粉末粉體學(xué)性質(zhì)和和銀杏葉顆粒中值粒徑(D50)的關(guān)聯(lián)模型,以變量投影重要性(VIP)篩選原料關(guān)鍵物料屬性(CMAs)。結(jié)果表明原料粉末吸濕性、休止角、豪斯納比、卡爾指數(shù)、D10、干燥失重影響顆粒粒度。進(jìn)一步將銀杏葉顆粒壓制成片,并測定片劑抗張強(qiáng)度,發(fā)現(xiàn)原料質(zhì)量波動未導(dǎo)致片劑機(jī)械強(qiáng)度的降低,銀杏葉顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計空間和過程設(shè)計空間穩(wěn)健可靠,可有效應(yīng)對原料質(zhì)量波動。綜上,本文首次將物理指紋譜概念引入顆粒質(zhì)量評價體系中,推行"以終為始"的顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性辨識方法,運(yùn)用FMEA法識別工藝系統(tǒng)性和非系統(tǒng)性風(fēng)險,聯(lián)合顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計空間和過程設(shè)計空間確保片劑產(chǎn)品質(zhì)量一致性,探索了在設(shè)計空間內(nèi)依據(jù)模式地圖理論定位和微調(diào)顆粒成核微環(huán)境完成前饋控制�；谫|(zhì)量源于設(shè)計理念對銀杏葉片高速剪切濕法制粒工藝進(jìn)行設(shè)計和優(yōu)化,所建立的顆粒質(zhì)量控制方法穩(wěn)健,工藝性能符合預(yù)期。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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本文編號：1296097