本文關(guān)鍵詞：趨化因子CXC家族基因多態(tài)性與HCV感然轉(zhuǎn)歸及治療效果關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：第一部分趨化因子CXC家族基因多態(tài)性與離危人群HCV感染自限清除關(guān)聯(lián)丙型肝炎目前在全球范圍內(nèi)已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)抗體陽(yáng)性率約為1%-3%。HCV通常發(fā)病隱匿,75%-80%的感染者會(huì)發(fā)生慢性化,每年全世界約有35萬(wàn)人會(huì)因丙型肝炎而繼發(fā)肝硬化、肝癌等肝臟疾病發(fā)生死亡。而宿主在感染HCV后機(jī)體會(huì)發(fā)生一系列的免疫反應(yīng),因而宿主因素有著舉足輕重的作用。趨化因子CXC家族基因較多與免疫系統(tǒng)疾病相關(guān),其遺傳多態(tài)性可能與HCV的感染自限清除有著密切的關(guān)聯(lián)。[目的]探討CXCR2,CXCR6,CXCL9,CXCL10以及CXCL12基因多態(tài)性與高危人群HCV感染自限清除的關(guān)系,為疾病的控制以及臨床防治提供依據(jù)。[方法]選取感染HCV的吸毒人群、血液透析人群及既往有償獻(xiàn)血人群作為研究對(duì)象。采用病例對(duì)照研究,其中自限清除組599例,持續(xù)感染組1001例。利用 Taqman-MGB 探針技術(shù)對(duì) CXCR2 rs1126579,CRCR6 rs2234358,CXCL9 rs3733236,rs10336,CXCL12 rs1801157 和 CXCL10 rs3921,rs8878 七個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,并分析其與HCV感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。[結(jié)果]在吸毒人群、血液透析人群以及既往有償獻(xiàn)血這三類(lèi)HCV感染的高危人群中,攜帶CXCR6 rs2234358-T等位基因的感染者更易發(fā)生自限清除(顯性模型:調(diào)整比值比(odds ratio,OR)=1.61,95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)=1.30-2.00,P0.001;相加模型:調(diào)整 OR=1.43,95%CI=1.20-1.70,P0.001)。而攜帶CXCR2 rs1126579-C等位基因的HCV感染者則更容易發(fā)生慢性化,進(jìn)一步發(fā)展為持續(xù)感染(顯性模型:調(diào)整OR=0.78,95%CI=0.63-0.97,P=0.023;相加模型:調(diào)整 OR=0.85,95%CI=0.72-0.99,P=0.036)。通過(guò) Cochran-Armitages 趨勢(shì)性檢驗(yàn)對(duì)rs2234358-T和rs1126579-T保護(hù)等位基因進(jìn)行聯(lián)合作用分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與不攜帶有利的等位基因相比,若攜帶更多的等位基因,則更容易發(fā)生自限清除。攜帶3-4種有利等位基因的個(gè)體聯(lián)合效應(yīng)的保護(hù)作用也更加明顯,關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大(OR=2.64,95%CI=1.62-4.29),趨勢(shì)性檢驗(yàn)P0.01。通過(guò)多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示受試者谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetictransaminease,AST)水平、年齡、rs2234358和rs1126579是預(yù)測(cè)HCV發(fā)生慢性化的獨(dú)立影響因素,受試者工作特征曲線(receiver-operating characteristic curve,ROC)下面積為0.7392。[結(jié)論]CXCR6 rs2234358TT和 CXCR2 rs1126579TT是HCV感染后自限清除的宿主保護(hù)基因型,rs2234358,rs1126579,AST和年齡為預(yù)測(cè)HCV感染發(fā)生慢性化的獨(dú)立影響因素,但仍需開(kāi)展功能性機(jī)制研究驗(yàn)證。第二部分趨化因子CXC家族基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎治療效果的關(guān)聯(lián)由HCV感染所引起的丙型肝炎是一種以肝臟損傷為主的全球性傳染性疾病,而中國(guó)是丙型肝炎的中度流行區(qū)。由于HCV的高度變異,且缺乏有效的疫苗,因此對(duì)于發(fā)展中國(guó)家來(lái)說(shuō),丙型肝炎的治療目前仍是一個(gè)難題。在我國(guó),聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,PEG-INF)聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV)治療仍然是慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者首選的抗病毒治療方案,但其有效率僅為45%-70%。趨化因子與干擾素治療療效的關(guān)聯(lián)研究一直以來(lái)備受關(guān)注,CXC家族基因多態(tài)性可能與HCV的治療療效相關(guān),建立HCV治療預(yù)測(cè)模型有助于為臨床治療提供相關(guān)依據(jù)。[目的]探討CCXR2,CXCR6,CXCL9,CXCL10以及CXCL12基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群CHC患者干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系,并建立療效預(yù)測(cè)模型。[方法]本次研究共納入282例使用干擾素治療并按要求完成隨訪的慢性丙型肝炎患者,收集基線以及治療第4、12、24、48周以及治療結(jié)束后24周的HCV病毒載量和相關(guān)臨床檢測(cè)指標(biāo)。利用Taqman-MGB探針技術(shù)對(duì)CXCR2 rs1 126579,CXCR6 rs2234358,CXCL9 rs3733236,rs10336,CXCL12 rs1801157 和CXCL10 rs3921,rs8878七個(gè)SNPs位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,并分析其與CHC治療療效的關(guān)聯(lián)。[結(jié)果]在282例納入研究的CHC患者中,180例患者達(dá)到了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR),SVR 率為 63.80%。SVR 率在 CXCR2 rs1126579野生型、雜合突變型以及純合突變型的患者中分別為72.36%、63.20%以及35.29%,攜帶CCXR2 rs1126579-C等位基因的患者更不易于獲得SVR(顯性模型:OR=0.57,95%CI=0.32-0.99;隱性模型:OR=0.24,95%CI=0.10-0.56;相加模型:OR=0.52,95%CI=0.35-0.79)。SVR 率在 CCXR6 rs2234358 野生型、雜合突變型以及純合突變型的患者中分別為50.93%、69.60%以及77.56%,攜帶CXCR6rs2234358-T等位基因的患者更易達(dá)到SVR(顯性模型:OR=2.20,95%CI=1.25-3.86;相加模型:OR=1.77,95%CI=1.17-2.68)。對(duì) rs2234358-T 和rs1126579-T保護(hù)等位基因進(jìn)行聯(lián)合作用分析,結(jié)果表明,攜帶更多的保護(hù)等位基因,則更容易達(dá)到SVR,趨勢(shì)性檢驗(yàn)P0.001。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示僅甲胎蛋白和rs2234358是預(yù)測(cè)治療患者獲得SVR的獨(dú)立影響因素,ROC曲線下面積為0.6609。隨著治療的進(jìn)程,HCVRNA陰轉(zhuǎn)率不斷提高,治療結(jié)束后有所回落。攜帶CXCR6rs2234358突變型GT和TT的患者以及攜帶CXCR2rs1126579野生型TT的患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率均高于另一組。[結(jié)論]CXCR6 rs2234358 TT和CXC2 rs1126579 TT 是 CHC 患者干擾素治療療效的宿主保護(hù)基因型,rs2234358以及甲胎蛋白是預(yù)測(cè)SVR的獨(dú)立影響因素,但仍需開(kāi)展功能性機(jī)制研究來(lái)驗(yàn)證。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R512.63

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本文編號(hào)：1295999