本文關(guān)鍵詞：HIV病毒Vif蛋白抑制劑小分子庫(kù)的合成及其體外活性的檢測(cè)

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【摘要】：獲得性免疫缺陷綜合征自上世紀(jì)80年代第一例患者被報(bào)道以來(lái)便迅速蔓延全世界,成為了一個(gè)困擾全球的難題。至今依舊不存在能被徹底治愈艾滋病的手段。目前最有效的藥物治療因?yàn)椴《灸退幮砸约八幬锏亩靖弊饔?并不能起到很好的效果。因此探索新的治療靶點(diǎn),合成新型抗病毒藥物是當(dāng)務(wù)之急。HIV-1病毒影響因子(viral infectivity factor,Vif)作為一種輔助蛋白能增強(qiáng)病毒在人體內(nèi)復(fù)制和擴(kuò)增的能力。當(dāng)被Vif缺失型病毒感染時(shí),宿主細(xì)胞內(nèi)的宿主限制因子APOBEC3G(A3G)能包裝進(jìn)入產(chǎn)生的子代HIV-1顆粒中,并在下一輪感染中針對(duì)性的誘發(fā)病毒新生負(fù)義鏈cDNA的脫氨基化反應(yīng),從而使病毒基因組上產(chǎn)生很多錯(cuò)義突變,使得病毒蛋白轉(zhuǎn)錄過(guò)程提前終止。Vif能誘導(dǎo)A3G 和 CBF-Elongin B-Elongin C-Cullin5-Rbx 復(fù)合物形成 E3 泛素連接酶復(fù)合物,使A3G多泛素化并被人體內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別降解。由此A3G-Vif-E3復(fù)合物被認(rèn)為是抗HIV-1抑制劑研究的新型靶點(diǎn)。本文第二章以之前被報(bào)道過(guò)的RN-19為母體,設(shè)計(jì)合成了 30余種衍生物,并通過(guò)核磁共振波譜、質(zhì)譜、HPLC等手段進(jìn)行了檢測(cè),結(jié)果表明化合物的合成成功。本論文第三章檢測(cè)了設(shè)計(jì)合成的30余種化合物的抗病毒活性。首先用MTT法檢測(cè)了這些化合物在A549細(xì)胞上的細(xì)胞毒性,結(jié)果顯示化合物毒性均在藥物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)。然后在293T細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染A3G-GFP和Vif兩種質(zhì)粒,通過(guò)評(píng)價(jià)加入化合物后綠色熒光蛋白的熒光強(qiáng)度的變化間接地評(píng)估化合物對(duì)Vif誘導(dǎo)A3G降解的抑制作用的強(qiáng)弱。通過(guò)多次篩選最終從所有合成的RN-19衍生物中挑選出了抑制Vif效果最好的化合物PDZJ-DBr。
【學(xué)位授予單位】：內(nèi)蒙古大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：1282293