本文關(guān)鍵詞：基于3取代吲哚的新型LSD1抑制劑的設(shè)計合成及作用研究

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【摘要】：組蛋白甲基化修飾是組蛋白修飾的重要方式之一,組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)是一種黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴的去甲基化酶,能夠氧化去除組蛋白H3K4和H3K9的單、雙甲基。通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去甲基化酶的共同作用,動態(tài)地調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化水平,調(diào)控著基因轉(zhuǎn)錄的激活、抑制和p53的活性等。LSDl的高表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān),通過抑制這些癌細胞中LSD1的表達能一定程度上抑制腫瘤的生長,誘導(dǎo)其凋亡。本課題組前期發(fā)現(xiàn)一個對LSD1具有一定抑制活性的吲哚類化合物zcx-7t。其對LSD1表現(xiàn)出了較強的抑制作用,對LSD1的IC50達到2.224±0.347μM。zcx-7t體外對腫瘤細胞也表現(xiàn)出較強的抑制作用,其對MGC-803、EC-109、MCF-7等腫瘤細胞的IC50值分別為1.948±0.245μM、14.588±1.944、9.722±1.488μM。進一步通過計算機模擬對接發(fā)現(xiàn),zcx-7t能夠作用于LSD1的活性口袋。本論文以zcx-7t為先導(dǎo)化合物,保持P2部位不變,對吲哚3位P1部分進行適當(dāng)修飾。一3-酰基-5-氯吲哚衍生物(系列Ⅰ、系列Ⅱ)的合成和活性測定。以5-氯吲哚為原料,分別通過親和取代和Friedel Crafts�；磻�(yīng)制備得到系列I化合物,此系列共合成了21個化合物,并評價了它們抗腫瘤細胞增殖活性;以5-氯吲哚為原料,分別通過Friedel Crafts�；�、親和取代、羥醛縮合反應(yīng)制備得到系列Ⅱ化合物,此系列共合成了5個化合物,并評價了它們抗腫瘤細胞增殖活性和LSD1抑制活性。結(jié)果表明,兩個系列化合物對腫瘤細胞的IC50均大于50μM,30μM時對LSD1的抑制率均為0。由此說明吲哚3位所連碳原子上的羥基對活性影響很大,因此設(shè)計并合成了系列ⅡI化合物(3-羥甲基-5-氯吲哚衍生物)。二3-羥甲基-5-氯吲哚衍生物(系列Ⅲ)的合成和活性測定將系列I中部分化合物,吲哚3位連接的羰基氧還原成羥基,或通過吲哚3位上的親和加成和1位氮原子上的親核取代合成系列ⅡI化合物。此系列共合成了17個化合物,并評價了它們抗腫瘤細胞增殖活性和LSD1抑制活性。結(jié)果表明,此系列化合物抗腫瘤細胞增殖活性較系列I,Ⅱ明顯提高,IC50普遍在25~50μM;9a、9c、12c、12e在30μM時對LSD1表現(xiàn)出一定的抑制活性,此濃度下抑制率分別為38.5%、47.4%、28.0%、28.7%。此系列化合物對腫瘤細胞沒有表現(xiàn)出一定的濃度依賴性,大多化合物在50μM時的抑制率可達到90%以上,濃度稀釋1倍至25μM時,抑制率迅速下降至0。分析可能是化合物穩(wěn)定性不好,稀釋后穩(wěn)定性更差,為此設(shè)計了系列Ⅴ化合物(3-肟-5-氯吲哚衍生物),在保留羥基的情況下,引入碳氮雙鍵,碳氮雙鍵和吡咯環(huán)上的雙鍵形成共軛,增加結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。與此同時我們合成系列IⅤ化合物,進一步探索吲哚3位所連碳原子上的羥基對活性的影響。三5-氯-1-甲苯磺�；�-吲哚衍生物(系列Ⅵ)的合成和活性測定此系列包括兩3-�；�-5-氯吲哚化合物和對應(yīng)的3-羥甲基-5-氯吲哚化合物,合成方法同系列I和IⅤ化合物的合成,此系列得到4個化合物,并評價了它們抗腫瘤細胞增殖活性和LSD1抑制活性。結(jié)果表明,此系列兩個3-羥甲基-5-氯吲哚化合物抗腫瘤細胞增殖活性和LSD1抑制活性較兩個3-�；�-5-氯吲哚化合物明顯提高。由此進一步說明吲哚3位所連碳原子上的羥基對活性很重要。四3-肟-5-氯吲哚衍生物(系列Ⅴ)的合成和活性測定系列I中部分化合物和鹽酸羥胺發(fā)生親和加成反應(yīng),生成肟化產(chǎn)物,得到系列Ⅴ化合物11個,并評價了它們抗腫瘤細胞增殖活性和LSD1抑制活性。結(jié)果表明,系列Ⅴ較系列IⅤ化合物抗腫瘤細胞增殖活性提高近一倍,IC50普遍在10~25μM。雖然此系列化合物抗腫瘤細胞增殖活性有所提高,但是依然沒有明顯濃度依賴性,很多化合物在25μM的抑制率達到80%以上,濃度稀釋至12.5時抑制率迅速降至0。化合物14c在30μM對LSD1表現(xiàn)出一定的抑制活性,抑制率為42%�；衔飳δ[瘤細胞的作用沒有表現(xiàn)出明顯的濃度依賴,可能跟藥物對靶蛋白的作用為非競爭性抑制作用有一定關(guān)系,具體原因尚在進一步研究之中。綜上,本論文以新型的LSD1抑制劑zcx-7t為先導(dǎo),并以此為基礎(chǔ)開展先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究,探究吲哚3位結(jié)構(gòu)修飾對化合物抗腫瘤細胞增殖和LSD1抑制活性的影響,為進一步的相關(guān)研究奠定了良好的基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914

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1 戴德哉;黃s，

本文編號：1273512