在生物體系里,大分子在運(yùn)動(dòng)過程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)顯著的構(gòu)象變化。在蛋白質(zhì)中這些變化通常表現(xiàn)為多個(gè)柔性區(qū)域的重新排列。分子動(dòng)力學(xué)模擬可以給出對(duì)體系熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的預(yù)測,一般需要模擬時(shí)間至少與相關(guān)過程發(fā)生的時(shí)間尺度相當(dāng)。一般來說,科學(xué)家所關(guān)心的現(xiàn)象發(fā)生的時(shí)間尺度比分子動(dòng)力學(xué)模擬所能達(dá)到的極限還長出許多。由于需要大量的計(jì)算,普通的MD模擬通常是不夠的。為了得到研究過程收斂的描述結(jié)果,需要非玻爾茲曼的增強(qiáng)采樣方法。在現(xiàn)有的許多增強(qiáng)采樣方法中,最重要的是定義一小部分相關(guān)自由度（反應(yīng)坐標(biāo)）,這些自由度能夠描述系統(tǒng)的不同亞穩(wěn)態(tài)之間的轉(zhuǎn)換。在這些增強(qiáng)采樣方法如平衡態(tài)方法傘形抽樣（Umbrella Sampling）方法和非平衡態(tài)方法拉伸動(dòng)力學(xué)（Steered MD）和元?jiǎng)恿W(xué)（Metadynamics）方法中,Well-tempered Metadynamics（WTM）方法有很高的應(yīng)用價(jià)值。元?jiǎng)恿W(xué)方法可以精確的恢復(fù)體系的自由能面并給出細(xì)致的結(jié)構(gòu)信息,并且比傳統(tǒng)的模擬方法快幾個(gè)數(shù)量級(jí)。在先前的研究中,Harmonic Linear Discriminant Analysis（HLDA）被成功的應(yīng)用在構(gòu)建低... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

增強(qiáng)采樣方法示意圖：a)傘形抽樣模擬中，沿著反應(yīng)坐標(biāo)的樣本分布，b)副本交

華東師范大學(xué)博士學(xué)位論文71.2.3元?jiǎng)恿W(xué)(metadynamics)元?jiǎng)恿W(xué)(metadynamics)方法通過在原始勢能面上添加高斯勢能來增大慢自由度的波動(dòng)[115-117]，它是被用來增強(qiáng)構(gòu)型空間波動(dòng)的方法。該方法中，不斷的增加高斯偏置勢來沿著預(yù)定義的反應(yīng)坐標(biāo)修改原始的勢能面，總的偏置勢將會(huì)隨著時(shí)間增加[118-120]。隨著高斯偏置勢的增加，自由能極小部分逐漸被填充，體系在反應(yīng)坐標(biāo)/集合變量(collectivevariable，CV)空間中的波動(dòng)增加。一段時(shí)間之后，當(dāng)極小部分基本都被填充完畢，達(dá)到準(zhǔn)平衡時(shí)自由能面基本成為平面，這導(dǎo)致相應(yīng)的分布接近平均分布，CV空間被幾乎等概率的抽樣。Metadynamics增強(qiáng)采樣方法與Wang-Landau算法和自適應(yīng)傘狀采樣密切相關(guān)[115,116]。在原始的元?jiǎng)恿W(xué)中，偏置勢能由具有固定寬度和高度的一系列高斯勢能定義。在圖1.3a中，展示出了盆地填充過程的示意圖。不斷增加的偏置勢能逐步填充了自由能盆地，系統(tǒng)從一個(gè)自由能盆地推向另一個(gè)自由能盆地。最終，獲得接近平坦的總勢能表面。得到接近平坦的自由能面的直接結(jié)果是在CV空間中的采樣接近均勻。如圖1.3b所示，當(dāng)所有相關(guān)的自由能盆地都被裝滿后，體系在反應(yīng)坐標(biāo)上的抽樣會(huì)在空間內(nèi)擴(kuò)散。圖1.3a)通過添加歷史依賴的偏置勢能來逐步填充自由能面。b)改善體系在反應(yīng)坐標(biāo)空間內(nèi)的波動(dòng)。

華東師范大學(xué)博士學(xué)位論文20圖2.1KRAS-GTP的三維結(jié)構(gòu)(從GDP結(jié)合態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)中獲得，PDBID：4OBE)。突出顯示了關(guān)鍵區(qū)域：P-loop為藍(lán)色，開關(guān)I為綠色，開關(guān)II為土褐色，GTP為紅色。下半部分的條帶顯示了蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)成，以及它的四個(gè)關(guān)鍵區(qū)域，如圖所示。在本次介紹的工作中，通過將偏執(zhí)勢能添加到HLDA反應(yīng)坐標(biāo)上，使用well-temperedmetadynamics模擬研究了K-Ras蛋白在與GTP結(jié)合狀態(tài)下的內(nèi)部動(dòng)力學(xué)。本工作專注于會(huì)經(jīng)歷重要的構(gòu)象轉(zhuǎn)變的開關(guān)I和開關(guān)II區(qū)域。除了兩個(gè)開關(guān)之外，P-loop區(qū)域的G1motif對(duì)于GTP的協(xié)調(diào)也有至關(guān)重要的作用(圖2.1)。因此，本工作還研究了P-loop在不同構(gòu)象態(tài)之間過渡過程中的動(dòng)力學(xué)變化。此外，本工作還研究了常見的致癌突變G12C，G12D和G12V產(chǎn)生的影響，因?yàn)樗鼈兏淖兞讼鄬?duì)野生型的非活躍態(tài)與活躍態(tài)之間的平衡。通過對(duì)K-RAS及其突變體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體詳細(xì)的了解可以為突變后細(xì)胞持續(xù)增殖的原因提供解釋，并且可以作為合理設(shè)計(jì)突變體特異性藥物的起點(diǎn)。


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