本文關鍵詞：阿德福韋酯多晶型研究

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【摘要】：多晶型現象影響結晶工藝、產品質量與穩(wěn)定性,理化性質與生物利用度密切相關,不同晶型理化性質不同,因此,控制藥物有效晶型一直是研究熱點。本課題以阿德福韋酯為研究對象,展開了晶型內容的研究,具體內容如下：采用溶析結晶方法制備阿德福韋酯V晶型與I晶型,冷卻結晶方法制備出IX晶型,利用DSC (Differential Scanning Calorimetry)、Raman光譜儀以及XRD(X-Ray Diffraction)對阿德福韋酯兩種晶型(V晶型與I晶型)進行定性表征和定量分析,建立標準曲線,同時通過計算相對偏差RE確定離線定量分析最優(yōu)方法。采用動態(tài)法測定阿德福韋酯兩種晶型在二氯甲烷與正己烷體積比為1：12混合溶劑中的溶解度,選擇經驗方程對溶解度數據進行關聯,擬合結果較好,利用溶解熱與溶解熵函數,線性擬合估算出兩種晶型在不同溶劑體積比中的溶解焓、溶解熵。采用非等溫熱重法研究了阿德福韋酯I晶型的熱分解過程。阿德福韋酯I晶型在25℃～500℃溫度范圍內分3次失重。根據熱分解機理線性擬合求取各個階段的活化能E和g(儀),獲得了阿德福韋酯I晶型每個失重階段的動力學方程以及熱分解機理。測定阿德福韋酯I晶型與V晶型的介穩(wěn)區(qū)與誘導期。探討攪拌速率、降溫速率對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響；同時也考察了溫度、過飽和度與誘導期之間的關系,根據以S)與(1nS)之擬合后相關系數R2確定多晶型成核機理。利用在線Raman初步探索阿德福韋酯兩種晶型轉化過程中溶液濃度與晶型組成的變化,表明在線分析懸浮液中兩種晶型含量有一定的局限性。進一步采取離線DSC考察溫度、晶種、正反溶劑體積比對轉晶速率的影響,確定阿德福韋酯v晶型向I晶型轉晶動力學機理,同時對不同結晶條件下轉晶速率作出簡要的分析。得到最優(yōu)轉晶工藝為：溫度為30-C、二氯甲烷與正己烷體積比為12：1、晶種加入質量分數為5%。
【關鍵詞】：阿德福韋酯 多晶型 熱分解 定量分析 晶型轉化
【學位授予單位】：天津科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460.6
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-10
• 1 前言10-17
• 1.1 引言10
• 1.2 多晶型10-11
• 1.3 多晶型制備方法11-12
• 1.4 多晶型研究意義以及現狀12
• 1.5 阿德福韋酯多晶型研究進展12-13
• 1.6 阿德福韋酯的國內外研究進展13-15
• 1.7 研究內容15-17
• 2 阿德福韋酯定性與定量分析17-33
• 2.1 理論17-19
• 2.1.1 多晶型表征方法17-19
• 2.1.2 多晶型定量方法19
• 2.2 實驗19-21
• 2.2.1 實驗原料與儀器19-20
• 2.2.2 阿德福韋酯兩種晶型與新晶型制備20
• 2.2.3 定量分析實驗步驟20-21
• 2.3 結果與討論21-31
• 2.3.1 Ⅸ晶型表征21-23
• 2.3.2 研磨過程晶型轉化23-24
• 2.3.3 PXRD的定量分析結果24-26
• 2.3.4 Raman的定量分析結果26-29
• 2.3.5 DSC的定量分析結果29-31
• 2.4 小結31-33
• 3 阿德福韋酯熱力學性質研究33-46
• 3.1 熱力學33-35
• 3.1.1 溶解度理論33-34
• 3.1.2 溶解度的測量方法34
• 3.1.3 多晶型溶解度34-35
• 3.2 實驗35-37
• 3.2.1 試劑與設備35-36
• 3.2.2 阿德福韋酯兩種晶型溶解度的測定36-37
• 3.3 實驗結果與討論37-40
• 3.3.1 Ⅴ晶型與Ⅰ晶型在混合溶劑中的溶解度37-39
• 3.3.2 兩種晶型的溶解熱、溶解熵39-40
• 3.4 阿德福韋酯的熱分解動力學研究40-45
• 3.4.1 阿德福韋酯Ⅰ晶型實驗步驟40
• 3.4.2 阿德福韋酯Ⅰ晶型分解過程40-42
• 3.4.3 阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解反應活化能42-43
• 3.4.4 阿德福韋酯Ⅰ晶型指前因子43-45
• 3.4.5 阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解動力學函數45
• 3.5 小結45-46
• 4 阿德福韋酯成核動力學研究46-65
• 4.1 結晶動力學46-50
• 4.1.1 成核與生長機理46-47
• 4.1.2 介穩(wěn)區(qū)與影響因素47-48
• 4.1.3 誘導期與影響因素48-50
• 4.1.4 介穩(wěn)區(qū)測量方法50
• 4.1.5 誘導期測量方法50
• 4.2 實驗50-53
• 4.2.1 原料與設備50-51
• 4.2.2 兩種晶型介穩(wěn)區(qū)的測定51-52
• 4.2.3 兩種晶型誘導期的測定52-53
• 4.3 結果與討論53-64
• 4.3.1 結晶條件對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響53-61
• 4.3.2 結晶條件對誘導期的影響61-64
• 4.4 小結64-65
• 5 阿德福韋酯轉晶影響因素與溶液誘導轉晶動力學研究65-78
• 5.1 理論65-67
• 5.1.1 晶型轉化65-66
• 5.1.2 晶型轉化的影響因素66
• 5.1.3 晶型轉化的研究手段66-67
• 5.2 實驗67-69
• 5.2.1 實驗原料與儀器67-68
• 5.2.2 在線Raman對阿德福韋酯多晶型轉化初步研究68-69
• 5.3 結果與討論69-76
• 5.3.1 烘干溫度對晶型的影響69-70
• 5.3.2 溫度對晶型轉化的影響70-71
• 5.3.3 晶種加入對晶型轉化的影響71-72
• 5.3.4 正反溶劑體積比對晶型轉化的影響72-73
• 5.3.5 阿德福韋酯溶液誘導轉晶動力學的研究73-76
• 5.4 小結76-78
• 6 結論與展望78-80
• 7 參考文獻80-86
• 8 攻讀碩士學位期間發(fā)表的相關學術論文86-87
• 9 致謝87

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本文編號：748931