本論文工作分為兩部分:第一部分針對抗癌新藥西達本胺的合成工藝進行了優(yōu)化研究;第二部分研究了核苷類藥物重要中間體2'-C-甲基尿苷的制備工藝。西達本胺是苯甲酰胺類組蛋白去乙�；�(HDAC)亞型選擇性抑制劑,可通過調(diào)節(jié)組蛋白的乙�；絹硪种颇[瘤細胞的增殖與分化,對機體的細胞免疫也具有整體調(diào)節(jié)活性,目前臨床上主要用于治療復發(fā)及難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。本文以3-吡啶甲醛為起始原料,在氫氧化鈉作用下與丙二酸二乙酯發(fā)生Knoevenagel反應生成α,β-不飽和羧酸酯中間體,再經(jīng)酸化、脫羧得3-(3-吡啶)丙烯酸,然后與4-氨甲基苯甲酸的鈉鹽在水和二氯甲烷的混合溶劑中進行相轉移催化下的酰胺化反應高收率高質(zhì)量制得關鍵中間體4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸。該中間體在催化量1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下經(jīng)N,N'-環(huán)己基碳二亞胺(DCC)充分活化后與3,4-氨基氟苯進行酰胺化反應,利用位阻效應高選擇性地制得粗品,最后經(jīng)乙醇重結晶后得到純度高達99.5%的目標產(chǎn)品西達本胺。優(yōu)化后的路線操作更為便利,去掉了毒性試劑吡啶,將價格較貴且易潮解的試劑N,N'-羰基二咪唑(CDI)和回收困難的四氫呋喃用量減少到原來的1/2,總收率從29%提高到49%。核苷及其衍生物在治療惡性腫瘤以及抗病毒方面效果顯著,其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷類藥物的關鍵中間體。本文先以D-核糖為起始原料,經(jīng)甲苷化、苯甲�；�、乙酰化的串聯(lián)反應得到1-O-乙�；�-2,3,5-三-O-苯甲�；�-β-D-呋喃核糖,各步反應通過單因素實驗考察確定了最佳反應條件,收率達到70.6%。隨后該中間體再經(jīng)重排、氧化、甲基化、苯甲�；磻玫�2'-C-甲基尿苷的糖基部分,證明了設計路線的可行性,同時對該四步反應的試劑、溫度等反應條件進行了優(yōu)化研究,為后續(xù)工藝改進奠定了理論基礎。本論文中重要化合物的化學結構經(jīng)MS、1HNMR、HPLC等確證。
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.6

【參考文獻】

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本文編號：2449625