本文關鍵詞：流場中微納顆粒受力特性的分子動力學模擬研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學》 2016年

分子動力學模擬研究1,4-二氫吡啶衍生物對鈣離子通道的抑制機理

劉曉光  

【摘要】：離子通道蛋白促進離子的跨膜擴散,是神經系統(tǒng)的主要組成部分。在平滑肌的收縮和神經遞質的釋放等不同生物學過程中,它們起著關鍵作用。對于許多人類疾病的治療,離子通道是重要的分子靶點。伴隨著計算機技術和計算方法的不斷發(fā)展,分子動力學模擬已經普遍應用于研究生物體系內大分子的結構特征和功能機理。分子動力學模擬可以在分子和原子的微觀水平上揭示生物體蛋白活動的本質規(guī)律,從而為相應的實驗研究和藥物的臨床測試提供理論支持。近幾十年來,1,4-二氫吡啶衍生物(DHPs)已經被用來治療高血壓,心絞痛和神經系統(tǒng)疾病。作為一種最廣泛使用的抑制劑,它們高效阻滯鈣離子通道并且主要靶向于L-型鈣離子通道,但是其低選擇性促使他們同時阻滯Cav1.2鈣離子通道和Cav3.1鈣離子通道。這可能會帶來藥物的副作用和潛在的生理安全隱患。最近,科研工作者在實驗上合成并測試了一些帶有不同疏水基團的新型二氫吡啶衍生物。其中M12分子對Cav3.1鈣離子通道有較高的選擇性。然而,實驗并未給出Cav3.1-DHPs復合物的結構信息。在本文中,我們結合同源建模,分子對接,分子動力學模擬和自由能計算來研究新型1,4-二氫吡啶衍生物對L-型鈣離子通道和T-型鈣離子通道的抑制機理。分子動力學模擬結果顯示我們的Cav3.1模型和復合物結構非常穩(wěn)定。自由能計算結果表明我們的模型同實驗結果高度吻合�；诘谝幌盗信潴w和第二系列配體的構象分析,我們確認了DHPs衍生物和鈣離子通道間的主要相互作用。并且我們進一步從微觀角度詳細研究了配體的不同結合能。兩種鈣離子通道的不同疏水相互作用導致M12分子表現(xiàn)出對Cav3.1鈣離子通道的高選擇性。結合分子動力學模擬結果,能量分布顯示Cav3.1-DHPs的結合位點是IIIS6段和IVS6段的幾個散布的疏水氨基酸。同時,我們的研究結果為進一步的突變實驗和設計鈣離子通道拮抗劑的新藥效團提供了重要信息。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O626.32
【目錄】：

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