【摘要】：在真核細(xì)胞中,核小體是構(gòu)成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位。核小體由組蛋白H2A、H2B、H3、H4各兩個分子形成一個扁平圓柱狀八聚體,約每146bp的染色質(zhì)DNA以左手螺旋的方式圍繞八聚體組蛋白形成一個核小體,無數(shù)個核小體又構(gòu)成了染色質(zhì)。DNA與組蛋白借助組蛋白分子中堿性氨基酸的正電荷和DNA雙螺旋中磷酸基負(fù)電荷以靜電引力維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。一般來說,組蛋白是非常穩(wěn)定的,但是組蛋白暴露在外部的N端尾部經(jīng)常會發(fā)生大量的翻譯后修飾(包括賴氨酸和精氨酸的乙�；图谆�,絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化,賴氨酸的泛素化和類泛素化等)。這些翻譯后修飾在真核細(xì)胞調(diào)節(jié)染色體動力學(xué)和DNA的可接近性中發(fā)揮著重要的作用。組蛋白乙酰化是最常見也最具有代表性的組蛋白修飾方式,組蛋白賴氨酸乙�；潜划�(dāng)作活化轉(zhuǎn)錄的標(biāo)志。目前,一共有三個蛋白結(jié)構(gòu)域被發(fā)現(xiàn)可以特異性識別并結(jié)合乙�；M蛋白:布羅莫結(jié)構(gòu)域(Bromodomain BRD),串聯(lián)植物同源結(jié)構(gòu)域(tandem plant homeodomain PHD)以及最新發(fā)現(xiàn)的AF9 YEATS蛋白結(jié)構(gòu)域。AF9蛋白是一類非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,它可以招募組蛋白H3K79甲基化轉(zhuǎn)移酶和超級延伸復(fù)合物(Super Elongation Complex)在轉(zhuǎn)錄開始和延伸期間發(fā)揮著重要的作用。YEATS結(jié)構(gòu)域可以特異性識別并結(jié)合賴氨酸乙�；慕M蛋白(H3K9ac),并發(fā)揮相應(yīng)的下游功能。與布羅莫結(jié)構(gòu)域(BRD)和串聯(lián)植物同源結(jié)構(gòu)域(PHD)不同,YEATS結(jié)構(gòu)采取了一種類似免疫球蛋白的折疊,并且利用了芳香族環(huán)來形成一種類似“三明治”的結(jié)合口袋來識別和容納乙�；嚢彼�。但是關(guān)于YEATS蛋白域特異性識別并結(jié)合乙�；嚢彼岬木唧w細(xì)節(jié)尚不清楚。本論文中,我們使用分子動力學(xué)模擬(molecular dynamics simulations,MD)方法并結(jié)合MM-PBSA(molecular mechanics/Poisson-Boltzmann surface area)方法來探究AF9 YEATS與乙�；M蛋白H3K9ac之間的相互作用。在本論文中,我們主要關(guān)注在以下幾個方面:(1)探索AF9 YEATS蛋白是如何特異性結(jié)合乙酰化組蛋白H3K9ac的;(2)通過計算結(jié)合自由能來評估突變對AF9 YEATS與H3K9ac結(jié)合能力的影響;(3)篩選在結(jié)合中發(fā)揮重要作用的氨基酸殘基;(4)通過比較野生型和突變型體系來確定重要殘基的功能;(5)通過研究AF9同家族蛋白Taf14來幫助我們了解YEATS蛋白家族與乙�；M蛋白H3K9ac之間的結(jié)合細(xì)節(jié);(6)疏水相互作用在YEATS蛋白家族與乙�；M蛋白H3K9ac的結(jié)合中發(fā)揮著決定性的作用。
[Abstract]:In eukaryotes, nucleosomes are the basic structural units that form chromatin. The nucleosome consists of two molecules of histone H _ 2A, H _ 2B, H _ 3H _ 3 and H _ 3H _ 4, each of which forms a flat cylindrical octamer. The chromatin DNA of about every 146bp forms a nucleosome around the histone in a left-handed manner. Numerous nucleosomes make up chromatin. DNA and histone keep their structure stable by electrostatic force with positive charge of basic amino acid in histone molecule and negative charge of phosphate group in DNA double helix. Generally speaking, histone is very stable, but histone exposure to external N-terminal tail often occurs a large number of post-translational modifications (including acetylation and methylation of lysine and arginine, phosphorylation of serine and threonine, and phosphorylation of serine and threonine). Ubiquidization and ubiquitization of lysine. These posttranslational modifications play an important role in eukaryotic regulation of chromosome dynamics and accessibility of DNA. Histone acetylation is the most common and representative histone modification, and histone lysine acetylation is used as a marker for activation of transcription. At present, three protein domains have been found to specifically recognize and bind to acetylated histones: the Bromo domain (Bromodomain BRD), Tandem plant homologous domain (tandem plant homeodomain PHD) and newly discovered AF9 YEATS protein domain. AF9 protein is a very important transcriptional regulator. It can recruit histone H3K79 methyltransferase and superextension complex (Super Elongation Complex) to play an important role in the beginning and extension of transcription. YEATS domain can specifically recognize and bind to lysine acetylated histone (H3K9ac). And give play to the corresponding downstream function. Different from the Bromo domain (BRD) and the tandem plant homologous domain (PHD), the YEATS structure adopts a kind of immunoglobulin-like folding. Aromatic rings are used to form a sandwich-like binding pocket to recognize and accommodate acetyllysine. However, the specific details of YEATS domain specific recognition and binding to acetyllysine are unclear. In this paper, we used the molecular dynamics simulation of (molecular dynamics simulations,MD method and MM-PBSA (molecular mechanics/Poisson-Boltzmann surface area) method) to explore the interaction between AF9 YEATS and acetylated histone H3K9ac. In this thesis, we mainly focus on the following aspects: (1) to explore how AF9 YEATS protein specifically binds to acetylated histone H3K9ac, (2) to evaluate the effect of mutation on the binding ability of AF9 YEATS to H3K9ac by calculating binding free energy; (3) screening amino acid residues which play an important role in binding, (4) determining the function of important residues by comparing wild type and mutant system; (5) to help us understand the binding details between YEATS protein family and acetylated histone H3K9ac by studying AF9 and family protein Taf14; (6) hydrophobic interaction plays a decisive role in the binding of YEATS protein family to acetylated histone H3K9ac.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q51

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本文編號：2390243