本文選題：分子模擬 + 分子對(duì)接�。� 參考：《西南交通大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)屬于配體依賴(lài)性的堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄因子超家族中的 PAS(Per-Arnt-Sim)亞家族,可通過(guò)與一些環(huán)境污染物結(jié)合激活下游多種基因表達(dá),進(jìn)而介導(dǎo)致癌、致畸和生物轉(zhuǎn)化等作用。AhR配體可以分為合成配體與天然配體兩類(lèi),合成配體包括有毒的鹵代芳香烴類(lèi)(HAHs),多環(huán)芳香烴類(lèi)(PAHs)及其衍生物,如多氯代二苯并-對(duì)-二惡英(PCDDs),二苯并呋喃(PCDFs),四氯二苯并-p-二惡英(TCDD)等;在非環(huán)境污染物作為配體時(shí)AhR則扮演不同的生理學(xué)角色,如影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡,調(diào)控自身免疫,炎癥以及癌癥進(jìn)程。本文通過(guò)對(duì)野生型(WT)和三個(gè)突變模型(Phe289Ala,Tyr316Ala,Ile319Ala)利用GROMACS軟件包中的amber99sb力場(chǎng)進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬,從蛋白穩(wěn)定性,蛋白結(jié)構(gòu)變化,蛋白結(jié)合腔變化,及蛋白和配體結(jié)合能力4個(gè)方面分析三個(gè)殘基的門(mén)控作用。通過(guò)對(duì)AhR LBD與不同配體形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬,從蛋白與配體結(jié)合模式,配體結(jié)合能量變化,蛋白結(jié)構(gòu)變化和結(jié)合腔變化4個(gè)方面分析不同配體對(duì)AhR LBD結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的影響。研究發(fā)現(xiàn)Phe289、Tyr316、Ile319三個(gè)疏水性氨基酸殘基的突變將會(huì)降低AhR配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(AhRLBD)環(huán)境的穩(wěn)定性,并且通過(guò)疏水聯(lián)系扮演一個(gè)"門(mén)控"殘基的作用。整體的結(jié)構(gòu)分析表明結(jié)合腔附近的突變會(huì)降低結(jié)合腔的穩(wěn)定性,導(dǎo)致明顯的柔性變化并且導(dǎo)致配體活性降低和逃逸。把AhR與不同類(lèi)型的配體進(jìn)行模擬,發(fā)現(xiàn)不同的配體在AhR LBD結(jié)構(gòu)域中有不同的結(jié)合位點(diǎn)。然而一些關(guān)鍵的氨基酸殘基,如Phe289,Phe318,Gln377等。這些氨基酸殘基位點(diǎn)對(duì)于不同的配體可能有不同的構(gòu)象以更加契合小分子從而牢牢結(jié)合小分子配體。我們同樣發(fā)現(xiàn)氨基酸殘基Phe289,Ile319和Met342對(duì)于不同配體具有較高的能量貢獻(xiàn)。同時(shí)AhR在宏觀上可以調(diào)整自己的構(gòu)象與形狀從而適應(yīng)不同結(jié)構(gòu)的配體,主要的柔性運(yùn)動(dòng)發(fā)生在A-B-loop以及E-alpha上。本研究結(jié)果為深入認(rèn)識(shí)配體對(duì)AhR蛋白的作用機(jī)制,以及以AhR蛋白為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)、篩選和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供了重要理論依據(jù)。
[Abstract]:Aryl hydrocarbon receptor AhR belongs to the basic helix-loop-helix-helixhlhh transcriptional factor superfamily of ligand-dependent alkaline helix-loop-helix-helixhlhh, which can activate downstream gene expression by binding with some environmental pollutants, and then mediate carcinogenesis. Teratogenicity and biotransformation. AhR ligands can be divided into synthetic ligands and natural ligands. The synthetic ligands include toxic halogenated aromatic hydrocarbons (HAHsN), polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and their derivatives. For example, PCDDs, dibenzofuran, tetrachlorodibenzo-pdioxin (TCDD) and AhR play different physiological roles when non-environmental pollutants are used as ligands, such as affecting cell growth, differentiation and apoptosis. Regulate autoimmune, inflammation and cancer progression. In this paper, by using the amber99sb force field in the GROMACS software package, the molecular dynamics simulation was carried out on the wild type of WTT and three mutant models, Phe289Ala-Tyr316AlaAla-Ile319Ala. from the aspects of protein stability, protein structure change and protein binding cavity change, the molecular dynamics simulation was carried out by using the amber99sb force field in the GROMACS software package. And four aspects of binding ability of protein and ligand were used to analyze the gating effect of the three residues. Through the molecular dynamics simulation of the complex structure between AhR LBD and different ligands, the ligand binding energy was changed according to the binding pattern of protein and ligand. The effects of different ligands on AhR LBD domain were analyzed in four aspects: protein structure change and binding cavity change. It was found that the mutation of three hydrophobic amino acid residues in Phe289 Tyr316Amino Ile319 would reduce the stability of the AhR ligand binding domain AhRLBD1, and play the role of a "gated" residue through hydrophobic connections. The overall structural analysis shows that the mutation near the binding cavity decreases the stability of the binding cavity, leads to obvious changes in flexibility and leads to the decrease of ligands activity and escape. By simulating AhR with different types of ligands, it was found that different ligands had different binding sites in the AhR LBD domain. However, some key amino acid residues, such as Phe289, Phe318GN 377, etc. These amino acid residues may have different conformations for different ligands to more closely align with small molecules and thus bind to small molecular ligands. We also found that amino acid residues Phe289 Ile319 and Met342 have high energy contribution to different ligands. At the same time, AhR can adjust its conformation and shape to suit the ligands with different structures. The main flexible motion occurs on A-B-loop and E-alpha. The results provide important theoretical basis for further understanding the mechanism of ligands acting on AhR protein, as well as for drug design, screening and product development targeting AhR protein.
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：Q50

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本文編號(hào)：1926457