隨著分子結(jié)構(gòu)表征技術(shù)的發(fā)展,如何從大量描述子中篩選具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力的子集已經(jīng)成為制約QSAR研究的一個(gè)瓶頸問題。盡管隨機(jī)型的篩選方法理論上可以達(dá)到此目的,但是其算法原理決定了其無法保證找到最優(yōu)子集�；谌貧w(all-subsets regression, ASR)的方法可以獲得全局最優(yōu)子集,但是不能處理大變量集。為保證QSAR模型的穩(wěn)定性,通常采用LMOCV(leave-multiple-out cross validation)的相關(guān)系數(shù)為變量篩選的目標(biāo)函數(shù)。但是LMOCV樣本分組方式太多,如何選擇合理的樣本分組方式并確定最小驗(yàn)證次數(shù)是目前LMOCV應(yīng)用亟待解決的難題。本論文針對(duì)以上難題,提出了變量篩選和模型驗(yàn)證新方法,將其與分子模擬手段相結(jié)合,建立新型的QSAR建模技術(shù),并將其應(yīng)用到污染物環(huán)境內(nèi)分泌干擾效應(yīng)QSAR研究中。 1.提出并建立基于變量相互作用變量篩選方法和均勻設(shè)計(jì)交叉驗(yàn)證方法 本文結(jié)合前進(jìn)法、VSMP法和數(shù)據(jù)分組處理的優(yōu)點(diǎn)構(gòu)造了一種新的變量篩選方法——基于變量相互作用的變量篩選方法(Variable Selection Method based on Variable Interaction, VSMVI)。該方法需要計(jì)算的子集與VSMP相比大幅度減少,待篩變量數(shù)越多,VSMVI優(yōu)勢(shì)越明顯。經(jīng)Selwood標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集測(cè)試,結(jié)果表明VSMVI方法能夠快速有效地從大變量集中找到最優(yōu)子集�；诰鶆蛟囼�(yàn)設(shè)計(jì)能夠以最少的試驗(yàn)次數(shù)獲得最大信息量的特點(diǎn),將樣本編號(hào)當(dāng)作因素水平,不同的因素當(dāng)作不同LMOCV分組方式,建立了均勻設(shè)計(jì)交叉驗(yàn)證(Uniform Design Cross Validation, UDCV)方法。將UDCV結(jié)合VSMVI方法進(jìn)行變量篩選,并與蒙特卡羅驗(yàn)證方法(MCCV)方法比較,證實(shí)了其有效性。 2. VSMVI-UDCV方法在污染物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)QSAR研究中的應(yīng)用 選擇了污染物基于四種典型核受體介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)為研究對(duì)象,采用E-Dragon描述子表征分子結(jié)構(gòu),采用VSMVI-UDCV方法篩選最優(yōu)子集并構(gòu)建了QSAR預(yù)測(cè)模型,通過對(duì)于模型應(yīng)用域異常點(diǎn)的分子對(duì)接研究,進(jìn)一步驗(yàn)證了模型應(yīng)用域的有效性。 (1)基于雌激素受體介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)QSAR研究 通過對(duì)兩組結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的環(huán)境雌激素的QSAR模型研究,證明了新構(gòu)建的VSMVI和UDCV方法的有效性,對(duì)于130個(gè)化合物8參數(shù)QSAR模型的γ2、UDCV相關(guān)系數(shù)qUDCV2礦和LOOCV相關(guān)系數(shù)qLOOCV2分別0.7370,0.6376和0.6990,2個(gè)外部樣本的預(yù)測(cè)相關(guān)系數(shù)rpre2分別為0.6815和0.5250。38個(gè)化合物的5參數(shù)QSAR模型r2為0.8339,UDCV和LOOCV的相關(guān)系數(shù)(qUDCV2和qtLOOCV2)分別為0.7679和0.7702,rpre2為0.7872。分子對(duì)接顯示模型應(yīng)用域定義的Williams圖中異常點(diǎn)源于污染物特征結(jié)構(gòu)所決定的其與雌激素受體結(jié)合模式的差異,而化合物點(diǎn)在X方向的集中趨勢(shì)源于ER結(jié)合位點(diǎn)緊湊的疏水口袋。建模結(jié)果表明分子形狀和分子結(jié)構(gòu)是否有利于氫鍵的形成是化合物雌激素效應(yīng)最主要的影響因素。 (2)基于雄激素受體和孕激素受體介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的QSAR研究 雄激素受體和孕激素受體三維結(jié)構(gòu)十分相似,其巨大的疏水口袋決定了其具有較低的配體選擇性。通過對(duì)多組結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的環(huán)境雄／孕激素的QSAR模型研究,證明了新構(gòu)建的VSMVI和UDCV方法對(duì)這一類型受體介導(dǎo)的效應(yīng)一樣有效。對(duì)于118個(gè)類雄激素化合物7參數(shù)QSAR模型的r2、qUDCV2和qLOOCV2分別0.6866,0.6422和0.6620,rpre2為0.5825。58個(gè)四氫苯并呋喃酮的QSAR模型,模型也具有良好的擬合能力(r2=0.7861)和預(yù)測(cè)能力(qUDCV2=0.5407, qLOOCV2=0.7127和rpre2=0.4966)；43個(gè)類固醇化合物孕激素效應(yīng)的MLR相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)為r2=0.8715,qudcv2=0.7493,qLOOCV2=0.7915,rpre2=0.6686。分子對(duì)接顯示模型應(yīng)用域定義的Williams圖中異常點(diǎn)源于污染物結(jié)構(gòu)多樣性所決定的其與受體結(jié)合模式的多態(tài)性,而雄激素受體和孕激素受體相對(duì)松弛的結(jié)合口袋導(dǎo)致了化合物點(diǎn)在X方向的分散趨勢(shì)。建模結(jié)果表明化合物分子形狀、大小和電荷分布是影響雄激素效應(yīng)的關(guān)鍵因素,而分子形狀大小和空間結(jié)構(gòu)是56類固醇化合物孕激素效應(yīng)的最主要影響因素。 (3)基于過氧化物酶體增殖因子活化受體介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)QSAR研究 過氧化物酶體增殖因子活化受體與雌激素、雄激素和孕激素受體結(jié)構(gòu)不同,具有Y型結(jié)合位點(diǎn)特征,因此所建模型應(yīng)用域定義的Williams圖中化合物點(diǎn)在X方向較分散。通過對(duì)過氧化物酶體增殖因子活化受體激動(dòng)劑結(jié)合效應(yīng)和轉(zhuǎn)活效應(yīng)的QSAR模型研究,證明了新構(gòu)建的VSMVI和UDCV方法對(duì)此受體介導(dǎo)的效應(yīng)一樣有效。10參數(shù)結(jié)合效應(yīng)QSAR模型的r2、qUDCV2和qLOOCV2分別0.8321,0.7450和0.7900,rpre2為0.5565；14參數(shù)轉(zhuǎn)活效應(yīng)QSAR模型的r2、qUDCV2和qLoocv分別0.6699,0.4512和0.5837,rpre2為0.3086。
【學(xué)位單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2012
【中圖分類】：X830
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 模型驗(yàn)證與變量篩選是QSAR研究的瓶頸之一
        1.1.1 分子結(jié)構(gòu)描述子
        1.1.2 建模方法
        1.1.3 變量篩選方法
        1.1.4 交叉驗(yàn)證方法
    1.2 污染物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)仍是環(huán)境毒理研究的重點(diǎn)
        1.2.1 內(nèi)分泌干擾物的危害
        1.2.2 核受體介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)
    1.3 預(yù)測(cè)內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的QSAR模型有待加強(qiáng)
    參考文獻(xiàn)
第二章 變量篩選和模型驗(yàn)證新方法的建立
    2.1 多元線性回歸方法
    2.2 MLR模型中的常用統(tǒng)計(jì)量
    2.3 標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)
    2.4 變量預(yù)篩選
    2.5 模型驗(yàn)證
        2.5.1 LOOCV
        2.5.2 LMOCV
        2.5.3 MCCV
        2.5.4 UDCV
        2.5.5 y-randomization檢驗(yàn)
        2.5.6 y-scrambling檢驗(yàn)
    2.6 基于變量相互作用的變量選擇方法
    2.7 模型的應(yīng)用域與OECD原則
    2.8 描述子計(jì)算
    2.9 VSMVI和UDCV方法的性能測(cè)試
        2.9.1 VSMVI方法性能測(cè)試
        2.9.2 均勻設(shè)計(jì)表試驗(yàn)點(diǎn)的均衡分散性
        2.9.3 UDCV用于變量篩選
    2.10 總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 環(huán)境雌激素效應(yīng)的QSAR研究
    3.1 引言
    3.2 130個(gè)化合物的環(huán)境雌激素效應(yīng)QSAR研究
        3.2.1 數(shù)據(jù)來源
        3.2.2 分子結(jié)構(gòu)描述符
        3.2.3 結(jié)果與討論
            3.2.3.1 模型建立
            3.2.3.2 模型偶然相關(guān)驗(yàn)證
            3.2.3.3 模型外部檢驗(yàn)
            3.2.3.4 模型的應(yīng)用域與離群值
            3.2.3.5 模型描述子解釋
            3.2.3.6 模型比較
        3.2.4 結(jié)論
    3.3 58個(gè)化合物的環(huán)境雌激素效應(yīng)QSAR研究
        3.3.1 數(shù)據(jù)來源
        3.3.2 分子結(jié)構(gòu)描述符
        3.3.3 結(jié)果與討論
            3.3.3.1 模型建立
            3.3.3.2 模型偶然相關(guān)驗(yàn)證
            3.3.3.3 模型外部檢驗(yàn)
            3.3.3.4 模型的應(yīng)用域與離群值
            3.3.3.5 模型描述子的解釋
        3.3.4 結(jié)論
    3.4 本章總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 環(huán)境雄激素效應(yīng)的QSAR研究
    4.1 引言
    4.2 146個(gè)化合物的環(huán)境雄激素效應(yīng)QSAR研究
        4.2.1 數(shù)據(jù)來源
        4.2.2 分子結(jié)構(gòu)描述符計(jì)算
        4.2.3 146個(gè)化合物建模
            4.2.3.1 模型建立
            4.2.3.2 模型偶然相關(guān)驗(yàn)證
            4.2.3.3 模型外部樣本檢驗(yàn)
            4.2.3.4 模型的應(yīng)用域與離群值
            4.2.3.5 模型描述子解釋
        4.2.4 118個(gè)化合物建模
            4.2.4.1 模型建立
            4.2.4.2 模型偶然相關(guān)檢驗(yàn)
            4.2.4.3 模型外部樣本檢驗(yàn)
            4.2.4.4 模型應(yīng)用域和離群值
            4.2.4.5 模型描述子解釋
        4.2.5 模型比較
    4.3 146個(gè)化合物環(huán)境雄激素效應(yīng)的DFT參數(shù)QSAR研究
        4.3.1 DFT量子化學(xué)參數(shù)
        4.3.2 全部化合物建模
            4.3.2.1 模型建立
            4.3.2.2 模型偶然相關(guān)檢驗(yàn)
            4.3.2.3 模型外部樣本檢驗(yàn)
            4.3.2.4 模型應(yīng)用域與離群值
        4.3.3 化合物分組建模
            4.3.3.1 模型建立
            4.3.3.2 模型偶然相關(guān)檢驗(yàn)
            4.3.3.3 外部樣本檢驗(yàn)
            4.3.4.4 模型應(yīng)用域與離群值
        4.3.5 模型描述子解釋
        4.3.6 模型對(duì)比
    4.4 本章總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 孕激素效應(yīng)的QSAR研究
    5.1 引言
    5.2 87個(gè)化合物的孕激素效應(yīng)QSAR建模
        5.2.1 數(shù)據(jù)來源
        5.2.2 描述子計(jì)算及預(yù)處理
        5.2.3 結(jié)果與討論
            5.2.3.1 模型建立
            5.2.3.2 模型驗(yàn)證
            5.2.3.3 模型定義域與離群值
            5.2.3.4 描述子解釋
        5.2.4 結(jié)論
    5.3 56個(gè)類固醇的孕激素效應(yīng)QSAR建模
        5.3.1 數(shù)據(jù)來源
        5.3.2 描述子計(jì)算及預(yù)篩選
        5.3.3 結(jié)果與討論
            5.3.3.1 模型建立
            5.3.3.2 模型驗(yàn)證
            5.3.3.3 模型應(yīng)用域和離群值
            5.3.3.4 描述子解釋
            5.3.3.5 模型比較
        5.3.4 結(jié)論
    5.4 本章總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第六章 PPAR_γ激動(dòng)劑的親合與轉(zhuǎn)活效應(yīng)QSAR研究
    6.1 引言
    6.2 144個(gè)PPAR_γ激動(dòng)劑的親合效應(yīng)QSAR研究
        6.2.1 數(shù)據(jù)來源
        6.2.2 描述子計(jì)算和與預(yù)篩選
        6.2.3 結(jié)果與討論
            6.2.3.1 模型建立
            6.2.3.2 模型偶然相關(guān)驗(yàn)證
            6.2.3.3 模型的外部驗(yàn)證
            6.2.3.4 模型應(yīng)用域與離群值
            6.2.3.5 模型描述子解釋
            6.2.3.6 活性-活性相關(guān)分析
            6.2.3.7 模型比較
    6.3 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
創(chuàng)新點(diǎn)
攻讀博士學(xué)位期間完成的工作
參加的科研項(xiàng)目
致謝

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2830086