發(fā)布時間：2020-08-21 12:13

【摘要】：氮雜環(huán)類化合物由于其分子結(jié)構(gòu)的多樣性、生物活性的廣泛性,加之其高效低毒、對環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn),已成為新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。嘧啶、吲哚、喹啉以及雜環(huán)酰胺類化合物是幾類重要的含氮雜環(huán)化合物,最近已成為開發(fā)新的雜環(huán)化合物農(nóng)藥常用的官能團(tuán)庫,扮演著重要的角色。為了從含氮雜環(huán)類化合物中尋找高活性的先導(dǎo)化合物,本論文以嘧啶、吲哚、喹啉和內(nèi)酰胺類氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)為研究對象,依據(jù)亞結(jié)構(gòu)拼接的原理,運(yùn)用一步連續(xù)反應(yīng)的設(shè)計(jì)理念,構(gòu)建了4個系列98個新型的氮雜環(huán)類化合物(其結(jié)構(gòu)均已通過了~1H NMR,~(13)C NMR、ESI-MS、HRMS或元素分析得以證實(shí)),并對其進(jìn)行了殺菌活性的測定。在殺菌活性測試部分,我們采用盆栽苗測試方法和孢子萌發(fā)測試方法對黃瓜霜霉病(cucumber downy mildew)、小麥白粉病(wheat powdery mildew)、小麥銹病(wheat rust)、黃瓜炭疽病(cucumber anthracnose)、稻瘟病(rice blast)和灰霉病(gray mold)6種植物病菌進(jìn)行了殺菌活性測定,以期獲得具有良好殺菌活性的化合物。本工作主要分為以下四個部分:1)嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺的構(gòu)建、合成及殺菌活性測試。該部分利用N-烷基-2-氯-3-甲(乙)�；胚釣榉磻�(yīng)物與硝酸胍通過縮合和環(huán)化反應(yīng)的一步連續(xù)反應(yīng),將2-胺基嘧啶環(huán)以稠合的形式構(gòu)建于吲哚環(huán)上。對目標(biāo)化合物的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化實(shí)驗(yàn),找到了最佳反應(yīng)條件,完成了對27個結(jié)構(gòu)新穎的目標(biāo)化合物2-胺基嘧啶并[4,5-b]吲哚類化合物的合成,并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征與確證。對它們進(jìn)行了殺菌活性測定,結(jié)果表明這些化合物對黃瓜霜霉病(CDM)表現(xiàn)出不同程度的殺菌活性,其中N-丁基-6-乙基取代的化合物II-3k(90%)和II-3a′(85%)對黃瓜霜霉病的殺菌活性最好。2)6-甲基吲哚并[2,3-b]喹啉-11-羧酸類化合物合成及殺菌活性測試。同樣以上一部分的3-乙�；�-2-氯-N-甲基吲哚為反應(yīng)底物,通過與靛紅及取代靛紅反應(yīng)的研究,意外發(fā)現(xiàn)一種新的一步連續(xù)反應(yīng)的合成策略,得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的6-甲基吲哚并[2,3-b]喹啉-11-羧酸類化合物。該合成策略使用10%的乙醇-水溶液為介質(zhì),氫氧化鉀作為堿,避免使用有毒有害或價格昂貴的有機(jī)試劑和溶劑,具有操作簡單、所需試劑廉價易得和環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了波譜分析和X-單晶衍射確認(rèn)。對可能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測,給出了可能的反應(yīng)歷程。對它們進(jìn)行了殺菌活性測定,但未獲得較高殺菌活性的化合物。由于該類化合物屬于天然生物堿Neocryptolepine的骨架結(jié)構(gòu),我們相信今后通過對這些化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)和修飾,一定能發(fā)現(xiàn)高活性的化合物。3)N-取代吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮類化合物設(shè)計(jì)、合成及殺菌活性測試。運(yùn)用上述一步連續(xù)反應(yīng)的理念,設(shè)計(jì)以實(shí)驗(yàn)室自制的2-氯甲基喹啉-3-甲酸乙酯為反應(yīng)物,使之與各種芳胺、脂肪胺和脂肪二胺進(jìn)行一步連續(xù)反應(yīng),將五元內(nèi)酰胺環(huán)以稠合的方式拼接在喹啉環(huán)上。通過對該反應(yīng)條件的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在乙醇 乙酸(體積比為10:1)混合溶劑介質(zhì)中無需任何堿催化劑的條件下,以較高的收率完成了對42個結(jié)構(gòu)新穎、取代基多種多樣的目標(biāo)化合物N-取代吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮的合成。對它們進(jìn)行了殺菌活性測定,發(fā)現(xiàn)那些具有對稱結(jié)構(gòu)性質(zhì)的雙(N-烷基吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮)類化合物IV-3k’-3p’對黃瓜霜霉病(cucumber downy mildew)和小麥白粉病(wheat powdery mildew)表現(xiàn)出較好的殺菌活性,其中最高的是化合物殺菌率為IV-3k’,對小麥白粉病的殺菌率為90%,與參照物醚菌酯的活性相當(dāng),具有非常好的進(jìn)一步研究開發(fā)價值。4)6-氯-2-芳基(或吡啶)基乙烯基喹啉-3-羧酸類化合物設(shè)計(jì)、合成及其殺菌活性測試。使用上一部分制備的6-氯-2-氯甲基喹啉-3-甲酸乙酯這一反應(yīng)平臺作為反應(yīng)物,研究它與芳醛或吡啶醛的反應(yīng),設(shè)計(jì)開發(fā)了簡便高效的“三步一鍋法”的合成方式,并完成了對19個未見文獻(xiàn)報道的6-氯-2-芳基(或吡啶)基乙烯基喹啉-3-羧酸類化合物的合成,并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了核磁譜圖分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)。對它們的殺菌活性進(jìn)行了測定試驗(yàn),但結(jié)果并比理想,只用其中少數(shù)幾個甲氧基、三氟甲基和吡啶基取代的化合物V-3e、V-3f、V-3m、V-3r和V-3s對稻瘟病(rice blast)和灰霉病(gray mold)表現(xiàn)出中等的殺菌活性(50%)。
【學(xué)位授予單位】：沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：X592
【圖文】：

Fig. 1-1 Stuctures of some commercial pyrimidine fungicides (1-4)嘧啶類化合物具有高效、低毒和作用方式獨(dú)特以及易于修飾和衍生的特點(diǎn)有嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)的新型的雜環(huán)化合物已成為雜環(huán)化合物研究中一個十分活 1-2 列舉了一些具有高效殺菌活性的嘧啶類的專利化合物，如 2000 年, Dae

沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)博士學(xué)位論文 等（2000）公開了一含有喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)的嘧啶類專利化合物 5，其殺菌活性測試表明：在100 mg/L、25 mg/L、6.25 mg/L 濃度下對小麥白粉�。╳heat powdery mildew）均有明顯的殺菌活性；2001 年, Walter（2001）報道了兩個噻唑并嘧啶的專利化合物 6 和 7，生測結(jié)果顯示，二者對黃瓜炭疽病菌（Colletotrichum lagenarium）、黑星病菌（Venturiainaequalis）、小麥白粉病菌（Erysiphe graminis）均有很好的抗菌活性；同年，Braun 等（2001）報道兩個專利化合物四氫萘氧（胺）基取代的嘧啶 8 和 9，如圖 1-9 所示。在500 mg/L 濃度下, 化合物 8 對小麥穎枯病(Leptosphaeria nodorum), 9 對葡萄霜霉病(Plasmopara viticola)的抑制率為 100%.

圖 1-2 具有重要?dú)⒕钚缘泥奏ゎ悓＠衔?5-9some pyrimidine-bearing patent compounds 5-9 with potent fun設(shè)計(jì)、合成新型嘧啶類化合物及其殺菌活性研年, 覃章蘭等（2002）合成了一系列結(jié)構(gòu)未見-3），并對其進(jìn)行抑菌活性測試。測試結(jié)果發(fā)菌和稻瘟病菌具有非常好的殺菌效果, 特別是物 11（R1＝H, R2＝OMe, R3＝OMe）對小麥菌和稻瘟病菌4種病菌具有高效的殺菌活性

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2799364