【摘要】：隨著社會(huì)的發(fā)展和人類的進(jìn)步,精神類藥物的使用越來(lái)越普遍�？挂钟羲幨蔷耦愃幬锏闹匾M成部分,由于在抑郁癥等疾病治療中的普遍使用,以及人類對(duì)藥物的不合理的處理和處置方式,使得其在環(huán)境各介質(zhì)中廣泛存在,并且濃度較低,一般在ng/L-μg/L的范圍之內(nèi)。但是,即使在這樣低的濃度之下,若藥物在環(huán)境水體中持續(xù)輸入,勢(shì)必會(huì)造成它們?cè)谒矬w(如魚類)中的蓄積并產(chǎn)生毒害作用,甚至對(duì)人類的健康造成潛在的威脅。目前,我國(guó)對(duì)于抗抑郁藥水體污染的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)研究還很缺乏,其所引起的水環(huán)境問(wèn)題也需引起極大的重視。氟西汀(FLU)是目前在環(huán)境介質(zhì)中最常被檢測(cè)到、對(duì)其毒理學(xué)效應(yīng)開展最廣泛的選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)抗抑郁藥。本研究以FLU為目標(biāo)物,以紅鯽魚和斑馬魚為研究對(duì)象,設(shè)置環(huán)境相關(guān)水平FLU(0.1、1、10、100、1000μg/L)溶液,對(duì)魚進(jìn)行長(zhǎng)期、短期暴露實(shí)驗(yàn)和短期暴露/凈化實(shí)驗(yàn)。評(píng)價(jià)FLU在魚體各器官中的蓄積、凈化,以及對(duì)于魚類的毒性效應(yīng)。同時(shí),利用紫外光降解技術(shù)和電子束輻照降解技術(shù),研究?jī)烧邔?duì)于氟西汀的降解效應(yīng),以及降解中間產(chǎn)物對(duì)于魚類的毒性效應(yīng)。主要結(jié)果如下:1.紅鯽魚經(jīng)環(huán)境相關(guān)濃度(0.1、1、10、100、1000μg/L)FLU長(zhǎng)期暴露30天后,FLU在紅鯽魚的腦、肝臟、肌肉、腎臟和心臟中均被檢測(cè)到。研究結(jié)果表明:(1)各器官中的藥物濃度隨著環(huán)境暴露濃度的升高而增加,呈現(xiàn)環(huán)境濃度依賴的趨勢(shì);(2)三個(gè)主要的器官(腦、肝臟和肌肉)中FLU的濃度沒(méi)有顯著性的差異,并且,腦、肝臟和肌肉的生物蓄積能力(BCF)值分別為12.8-110、11.1-137和12.1-166;(3)在相對(duì)低的環(huán)境暴露濃度下,魚體各器官的BCF值反而高,即在0.1μg/L的環(huán)境暴露下,BCF值最高;(4)我們建立了FLU在魚體器官(腦和肝臟)中的蓄積模型,當(dāng)腦和肝臟中的FLU內(nèi)暴露濃度達(dá)到人體血漿治療濃度(HTPC:91 ng/m L)時(shí),其環(huán)境暴露濃度(5.75μg/L和1.74μg/L)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于利用魚血模型預(yù)測(cè)的環(huán)境暴露濃度(24.3μg/L)。我們的研究結(jié)果顯示魚體器官對(duì)于藥物具有高的蓄積能力,該結(jié)果對(duì)于評(píng)價(jià)低濃度下FLU的環(huán)境污染風(fēng)險(xiǎn)具有一定的參考價(jià)值。2.選擇較低的環(huán)境相關(guān)暴露濃度(0.1μg/L),將紅鯽魚暴露于FLU溶液中6天,接著進(jìn)行6天的清水凈化。該短期的暴露/凈化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:(1)魚體各器官中FLU的濃度隨著暴露時(shí)間的增加而升高,在暴露至6天的時(shí)候,各器官中濃度最高;而在后期的6天凈化中,FLU濃度又逐漸下降,凈化率達(dá)到60%-100%;(2)三個(gè)主要的器官(腦、肝臟和肌肉)中FLU的濃度有顯著性的差異(p0.05),紅鯽魚各器官對(duì)于藥物蓄積能力比較為:肝臟腦肌肉;(3)紅鯽魚腦中的乙酰膽堿酯酶(ACh E)活性在暴露至6天的時(shí)候呈現(xiàn)顯著性的誘導(dǎo)效應(yīng),而在凈化階段又恢復(fù)至起始水平。而肝臟中的抗氧化酶活性在暴露至3天和6天時(shí),呈現(xiàn)顯著性的誘導(dǎo)作用,最大的誘導(dǎo)效應(yīng)發(fā)生在第6天,而在凈化階段沒(méi)有顯著性的影響。該結(jié)果說(shuō)明ACh E和抗氧化酶的活性與腦中和肝臟中的FLU的含量水平具有很大的關(guān)聯(lián)。因此,低濃度(0.1μg/L)的氟西汀溶液暴露后,即使當(dāng)預(yù)測(cè)的魚血漿濃度低于人類治療濃度時(shí),紅鯽魚的腦和肝臟也會(huì)受到一定的影響。3.斑馬魚成魚暴露于0.1μg/L的FLU溶液中6天,接著進(jìn)行6天的清水凈化,該短期的暴露/凈化實(shí)驗(yàn)表明:FLU在三個(gè)器官(腦、內(nèi)臟團(tuán)和肌肉)中的濃度具有顯著性的差異(p0.05)。斑馬魚成魚各器官對(duì)于藥物蓄積能力比較為:腦內(nèi)臟團(tuán)肌肉。這和紅鯽魚的研究結(jié)果有些許的不同,說(shuō)明不同魚種間對(duì)于藥物的蓄積和凈化能力可能存在一定的差異性。4.斑馬魚胚胎(4 hpf)經(jīng)環(huán)境相關(guān)濃度(0.1、1、10、100、1000μg/L)FLU短期暴露至120 hpf后,斑馬魚胚胎的生理指標(biāo)、行為指標(biāo)、生化指標(biāo)和神經(jīng)系統(tǒng)均受到了一定程度的影響。研究結(jié)果表明:(1)在短期的藥物暴露之后,斑馬魚胚胎的孵化時(shí)間被推遲,并伴隨著斑馬魚心率的加快(48和72 hpf),且呈現(xiàn)濃度依賴的效應(yīng)。在暴露至120 hpf時(shí),斑馬魚體長(zhǎng)在最高暴露濃度下,呈現(xiàn)出顯著性的抑制作用(p0.05);(2)在暴露至120 hpf時(shí),斑馬魚幼魚的游泳距離和游泳速度在各濃度組中均受到了顯著性的誘導(dǎo)作用(p0.05);(3)FLU溶液的暴露會(huì)影響ACh E的酶活性和抗氧化酶活性,并且這些參數(shù)的改變和斑馬魚胚胎/幼魚體內(nèi)氟西汀的內(nèi)暴露濃度顯著性相關(guān)。斑馬魚胚胎這些生化反應(yīng)的發(fā)生可能是為了響應(yīng)由于氟西汀溶液暴露而引起的體內(nèi)環(huán)境狀況的改變;(4)不同濃度的FLU溶液的暴露也影響了斑馬魚胚胎發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá),因此,該藥物可能會(huì)影響斑馬魚胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。5.選擇1 mg/L作為初始暴露濃度,對(duì)該濃度下的氟西汀溶液進(jìn)行紫外光照射0、15、30、60分鐘后,取這些時(shí)間點(diǎn)下的溶液對(duì)斑馬魚胚胎(4 hpf)進(jìn)行暴露實(shí)驗(yàn),暴露持續(xù)至120 hpf,斑馬魚胚胎的生理指標(biāo)、生化指標(biāo)和神經(jīng)系統(tǒng)均受到了一定程度的影響。研究結(jié)果表明:(1)紫外光照射可以有效地去除水體中的FLU,并且經(jīng)紫外光照射60分鐘后母體FLU的去除效率可達(dá)到90%;(2)斑馬魚胚胎的孵化時(shí)間在未紫外光照組(0分鐘)和紫外光照組(60分鐘)中被顯著性地延遲,伴隨著心率的加快(48和72 hpf)和體長(zhǎng)的減短(120 hpf)。并且,通過(guò)對(duì)未紫外光照組(0分鐘)和紫外光照組(15和30分鐘)的比較,發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)間具有顯著性的差異。該結(jié)果說(shuō)明隨著紫外光照時(shí)間的增加,母體FLU濃度逐漸下降,而降解中間產(chǎn)物濃度逐漸升高,溶液對(duì)斑馬魚胚胎的毒性是由母體FLU和降解產(chǎn)物共同產(chǎn)生的;(3)當(dāng)暴露于未紫外光照組和紫外光照組溶液時(shí),斑馬魚胚胎的ACh E酶活性和抗氧化系統(tǒng)也會(huì)發(fā)生響應(yīng),從而抵御外界的壓力變化;(4)隨著紫外光照的不斷進(jìn)行,當(dāng)時(shí)間持續(xù)至60分鐘時(shí),伴隨著降解中間產(chǎn)物的上升,斑馬魚幼魚的神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)也會(huì)發(fā)生顯著性的變化。因此,在紫外光處理含藥物廢水過(guò)程中,降解中間產(chǎn)物所引起的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)也值得關(guān)注。6.選擇1 mg/L作為初始暴露濃度,對(duì)該濃度下的氟西汀溶液進(jìn)行不同劑量(0、0.5和1 k Gy)的電子束輻照降解處理,取處理過(guò)的溶液對(duì)斑馬魚胚胎(4 hpf)進(jìn)行暴露實(shí)驗(yàn),暴露持續(xù)至120 hpf,斑馬魚胚胎的生理指標(biāo)和抗氧化系統(tǒng)均受到了一定的影響。研究結(jié)果表明:(1)電子束輻照技術(shù)對(duì)水體中氟西汀的去除效率很高,經(jīng)過(guò)0.5和1 k Gy劑量的電子束輻照之后,氟西汀的降解率大于99%;(2)斑馬魚胚胎的孵化時(shí)間在未輻照組(0 k Gy)和輻照組(0.5和1 k Gy)中均被顯著性地延遲,伴隨著心率的加快(48和72 hpf)和體長(zhǎng)的減短(120 hpf)。(3)在輻照組中,斑馬魚胚胎的抗氧化系統(tǒng)也受到了一定程度的影響。因此,在電子束輻照降解藥物過(guò)程中,降解中間產(chǎn)物也可能會(huì)對(duì)水生生物造成一定的潛在的影響,需引起我們足夠的關(guān)注。
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：X171.5
【圖文】：

物設(shè)計(jì)的初衷是為了治療疾病和保障人類的健康，但是藥物活性及其代謝產(chǎn)物卻可通過(guò)病人排泄、直接處置閑置和過(guò)期的藥物等方式持續(xù)不斷地向環(huán)境中釋放。圖1.1是藥物進(jìn)入環(huán)境的主要途徑。因?yàn)槿擞盟幬锎蠖鄶?shù)極性較強(qiáng)，水溶性較好，并且目前的飲用水和污水處理工藝并不能完全將其去除，因此其將不可避免地進(jìn)入環(huán)境。雖然藥物在環(huán)境中的半衰期較短，但是由于持續(xù)地輸入，使得其在水環(huán)境中具有一定的持久性，從而使水生生物長(zhǎng)期暴露于藥物的污染之中。并且，藥物在環(huán)境中的濃度相對(duì)來(lái)說(shuō)比較低，濃度范圍常常在 ng/L - μg/L 水平，因此，對(duì)

圖 1.2AOP 分類和可能的結(jié)合方式。Fig. 1.2 AOP classification and possible combinations.1.2.5 精神類藥物對(duì)非目標(biāo)水生生物的毒性效應(yīng)在 60 和 70 年代，環(huán)境中藥物的存在才受到普遍的關(guān)注[11, 102]。藥物作為生

2.1 紅鯽魚暴露于氟西汀 30 天后，魚體各器官對(duì)于氟西汀的生物蓄積因The bioconcentration factors (BCF) of fluoxetine (FLU) in fish tissues from rcarp after 30-day exposure.血漿中氟西汀濃度的預(yù)測(cè)和 ER 值的估算魚血模型，魚血漿中氟西汀的濃度和影響率估算值如表 2.6 所出：當(dāng)氟西汀的環(huán)境暴露濃度為 100 和 1000 μg/L 時(shí)，預(yù)測(cè)的濃度分別為 374 和 3740 μg/L，該數(shù)值是高于人類治療血漿濃02 ng/mL）[157]。在該兩者的環(huán)境暴露濃度之下，此時(shí)的 ER 值分別 0.024 - 0.081。一般而言，當(dāng)魚血漿藥物濃度的值高于人類治，ER 值小于 1 時(shí)，說(shuō)明此藥物會(huì)對(duì)魚類產(chǎn)生潛在的有害的影響的環(huán)境暴露濃度為 0.1、1 和 10 μg/L 時(shí)，預(yù)測(cè)的魚血漿中的氟0.374、3.74 和 37.4 μg/L，該數(shù)值低于人類治療血漿濃度范圍。露濃度之下，此時(shí)的 ER 值分別為 243 - 807、24.3 - 80.7 和 2.

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本文編號(hào)：2743838