【摘要】：構(gòu)效關(guān)系方法廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和環(huán)境化學(xué)研究中,在藥物先導(dǎo)物設(shè)計(jì)和污染物的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),生態(tài)評(píng)價(jià)以及人體健康評(píng)價(jià)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。構(gòu)效關(guān)系研究是在化合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)/活性之間建立定量描述數(shù)學(xué)關(guān)系式從而實(shí)現(xiàn)性質(zhì)/活性參數(shù)的預(yù)測(cè),該方法是彌補(bǔ)化合物性質(zhì)參數(shù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)短缺的重要途徑,同時(shí)能夠有效降低實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)測(cè)定中的耗時(shí),費(fèi)力和活體生物消耗。本工作提出了系列距離矩陣,變形歐式矩陣和性質(zhì)矩陣,利用范數(shù)算法進(jìn)行了多角度數(shù)據(jù)挖掘,得到了系列范數(shù)描述符,再利用分布構(gòu)效關(guān)系方法建立模型研究139個(gè)化合物(飽和一元醇和酮)對(duì)老鼠的急性口服毒性和143種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的生物活性(抗癌活性)。同時(shí)使用留一/五折/十折交叉驗(yàn)證、外部驗(yàn)證、Y隨機(jī)驗(yàn)證和平均絕對(duì)誤差驗(yàn)證等方式進(jìn)行模型評(píng)價(jià)。針對(duì)飽和一元醇和酮對(duì)老鼠的急性口服毒性預(yù)測(cè)模型1研究結(jié)果表明,模型預(yù)測(cè)精度較高,相關(guān)系數(shù)為0.882,留一/五折/十折交叉驗(yàn)證的相關(guān)系數(shù)分別是0.833、0.832和0.838,訓(xùn)練集、測(cè)試集的相關(guān)系數(shù)分別為0.879和0.866。統(tǒng)計(jì)結(jié)果和相關(guān)驗(yàn)證結(jié)果表明,本工作建立的有機(jī)物毒性預(yù)測(cè)模型1準(zhǔn)確穩(wěn)定。針對(duì)組蛋白脫乙酰酶抑制劑的生物活性預(yù)測(cè)模型2研究結(jié)果表明,活性預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值符合良好,留一/5折/10折交叉驗(yàn)證的相關(guān)系數(shù)與原始模型非常相近,相關(guān)統(tǒng)計(jì)參數(shù)和應(yīng)用域的驗(yàn)證結(jié)果均表明本方法對(duì)于組蛋白脫乙酰酶抑制劑的活性預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性同時(shí),本工作利用杠桿法對(duì)兩個(gè)模型的應(yīng)用域分別進(jìn)行了考察,結(jié)果表明兩個(gè)模型均有較寬的應(yīng)用域,有可能推廣應(yīng)用。統(tǒng)計(jì)參數(shù)和文獻(xiàn)對(duì)比結(jié)果表明本工作提出的新方法能夠有效預(yù)測(cè)有機(jī)物的毒性以及組蛋白脫乙酰酶抑制劑的生物活性。最后,根據(jù)提出的構(gòu)效關(guān)系方法,本工作初步設(shè)計(jì)了兩個(gè)活性較高的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。綜上,本工作提出的范數(shù)描述符可以有效表達(dá)分子結(jié)構(gòu)和生物活性/毒性之間的關(guān)系,基于范數(shù)描述符建立的模型可以有效預(yù)測(cè)化合物的毒性和HDACs抑制活性,而且該方法也可以用于化合物的環(huán)境生態(tài)危險(xiǎn)性評(píng)價(jià),對(duì)于抗癌先導(dǎo)藥物的合成也有重要指導(dǎo)作用。
[Abstract]:Structure-activity relationship (STR) is widely used in drug chemistry and environmental chemistry. It plays an important role in drug precursor design, environmental risk assessment of pollutants, ecological evaluation and human health evaluation. The study of structure-activity relationship is to establish a quantitative description mathematical relation between the structure and property / activity of compounds, so as to predict the properties / activity parameters. This method is an important way to make up for the shortage of experimental data on the properties of compounds. At the same time, it can effectively reduce the time-consuming, labor and living organism consumption in the measurement of experimental data. In this paper, the series distance matrix, deformed Euclidean matrix and property matrix are proposed. The multi-angle data mining is carried out by norm algorithm, and the series norm descriptors are obtained. The acute oral toxicity of 139 compounds (saturated monools and ketones) and the bioactivity (anticancer activity) of 143 histone deacetylase inhibitors (histone deacetylase inhibitors) in mice were studied. At the same time, the model is evaluated by one / 50% discount / ten fold cross validation, external validation, Y random validation and average absolute error verification. The results of acute oral toxicity prediction model 1 for mice with saturated monools and ketones showed that the prediction accuracy of the model was high, and the correlation coefficient was 0.882. The correlation coefficients of one / 50% discount / ten fold cross-validation are 0.833 / 0.832 and 0.838 respectively. The correlation coefficients of training set and test set are 0.879 and 0.866 respectively. The statistical results and related verification results show that the model 1 is accurate and stable. The bioactivity prediction model 2 for histone deacetylase inhibitors showed that the predicted activity values were in good agreement with the experimental values, and the correlation coefficients of a 50% discount / 10 fold cross-validation were very close to those of the original model. The statistical parameters and the validation results of the application domain show that this method has high accuracy and stability in predicting the activity of histone deacetylase inhibitors. In this paper, the application fields of the two models are investigated by using the lever method. The results show that the two models have a wide range of application fields, and it is possible to extend the application. The results of statistical parameters and literature comparison show that the proposed new method can effectively predict the toxicity of organics and the bioactivity of histone deacetylase inhibitors. Finally, two histone deacetylase inhibitors with high activity were designed according to the proposed structure-activity relationship method. In conclusion, the proposed norm descriptor can effectively express the relationship between molecular structure and bioactivity / toxicity, and the model based on norm descriptor can effectively predict the toxicity of compounds and the inhibitory activity of HDACs. The method can also be used to assess the environmental and ecological risk of compounds, and also has an important guiding role in the synthesis of anticancer lead drugs.
【學(xué)位授予單位】：天津科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：TQ460.1;X13

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本文編號(hào)：2327095