由于兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,不同年齡兒童對(duì)藥物的處置能力不同,藥物的療效和安全性也與成人有所不同。一般來(lái)說(shuō),對(duì)于特定年齡段兒童的用藥,應(yīng)有相應(yīng)兒科人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。然而,相比于成人,兒童臨床試驗(yàn)存在倫理限制、受試者入組困難等諸多挑戰(zhàn),導(dǎo)致兒童用藥往往是未被藥監(jiān)部門(mén)正式批準(zhǔn)的應(yīng)用。目前,國(guó)際上的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)是將建模與仿真應(yīng)用于臨床試驗(yàn),在藥物臨床使用前進(jìn)行前瞻性研究,預(yù)測(cè)不同年齡兒童的最佳劑量方案。尤其是在根據(jù)最優(yōu)設(shè)計(jì)理論確定臨床試驗(yàn)最佳樣本量、采用建模所得先驗(yàn)信息確定最適采樣時(shí)間點(diǎn)、利用貝葉斯原理處理稀疏數(shù)據(jù)等方面,國(guó)際上已有成功案例。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)建模與仿真的兒童臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析,概述建模與仿真在兒童臨床試驗(yàn)中的作用。 

【文章來(lái)源】：國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2019,46(10)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：10 頁(yè)

【部分圖文】：

PKPD模型的房室示意圖[21]

圖1 PKPD模型的房室示意圖[21]據(jù)報(bào)道，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室使用的所有藥物中，多達(dá)90%未經(jīng)正式的劑量-暴露-效果關(guān)系研究[12]。PKPD研究可緊密地將劑量、暴露與劑量關(guān)系聯(lián)系起來(lái)，將已批準(zhǔn)用于成人的藥物劑量轉(zhuǎn)化成適用兒童的劑量，在優(yōu)化兒童尤其是新生兒給藥方面發(fā)揮了重要作用。如氟康唑是一種三唑類(lèi)抗真菌藥物，用于新生兒侵襲性假絲酵母（念珠菌）病的治療，由于該藥在新生兒人群中劑量與暴露關(guān)系的數(shù)據(jù)非常有限，因此，在新生兒中針對(duì)這一適應(yīng)證通常是經(jīng)驗(yàn)性治療[12]。Wade等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)PK研究，評(píng)估23～40周胎齡新生兒的劑量與暴露關(guān)系。該研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)詳細(xì)的群體PKPD模型，顯示在新生兒患者群體中，一些臨床協(xié)變量（體質(zhì)量、妊娠年齡、產(chǎn)后年齡和血清肌酐）對(duì)PK的影響很大。后續(xù)根據(jù)臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)對(duì)該模型進(jìn)行了驗(yàn)證，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行模擬，評(píng)估臨床用于治療真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案。研究結(jié)果表明，為了在新生兒中實(shí)現(xiàn)類(lèi)似于成人的暴露水平，新生兒的給藥量需要達(dá)到目前標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的2倍。另外，由于該藥物從第1次給藥到達(dá)到顯著治療水平存在4～6 d的延遲，因此必須在首次給藥中使用負(fù)荷劑量，以便及早達(dá)到目標(biāo)濃度。由此可見(jiàn)，氟康唑經(jīng)驗(yàn)治療劑量產(chǎn)生的暴露水平不足以治療全身真菌感染�；谀Ｐ偷膭┝糠桨缚紤]了新生兒和成人的PK差異，優(yōu)化了臨床給藥方案，為患兒提供更加有效的治療。

兒童群體PK的最顯著特征是體型的差異遠(yuǎn)大于成人，且隨時(shí)間變化而變化，而PK參數(shù)如清除率、分布容積通常是體型大小的函數(shù)。在建立兒童PK模型的過(guò)程中，篩選協(xié)變量時(shí)一定要注意那些隨時(shí)間變化的時(shí)變協(xié)變量（體質(zhì)量、年齡等），以及不同協(xié)變量之間可能存在的共線性情況[31]。如體質(zhì)量、身高、體表面積、年齡在兒童群體中的高度相關(guān)性，這些協(xié)變量又常與生長(zhǎng)發(fā)育和器官功能成熟的參數(shù)（如腎功能等）高度相關(guān)[32]。建模前如不先將體型大小的影響剔除，則很難確定其他的協(xié)變量對(duì)PK的真正作用。有研究指出，2個(gè)協(xié)變量之間如呈高度相關(guān)（r>0.5），同時(shí)引入結(jié)構(gòu)模型，可能會(huì)導(dǎo)致其中1個(gè)或2個(gè)均為假陰性的結(jié)果[32]。一般來(lái)說(shuō)，通常根據(jù)體質(zhì)量或體表面積法經(jīng)驗(yàn)性地調(diào)整體型參數(shù)[2]。但結(jié)果表明，這些方法對(duì)于某些特定年齡組人群可能并不合適。打斷共線性的辦法是將體型的影響以指數(shù)的形式固定在異速比例模型上（清除率指數(shù)設(shè)為0.75，分布容積指數(shù)設(shè)為1），然后再估計(jì)其他協(xié)變量的作用[7,31]。這可將其他協(xié)變量的影響與體型變量區(qū)分開(kāi)來(lái)，避免與體型變量間的共線性。協(xié)變量模型通常采用逐步回歸法來(lái)建立。傳統(tǒng)上先遞加后遞減，按似然比檢驗(yàn)法（likelihood ratio test）和預(yù)先確定的P值的臨界值來(lái)確定協(xié)變量的取舍。根據(jù)似然比檢驗(yàn)法，全量回歸模型（full regression model,FRM）和限制性回歸模型（restricted regression model,RRM）目標(biāo)函數(shù)值之差近似服從于卡方分布，其自由度等于FRM與RRM參數(shù)數(shù)目的差值。然而，逐步回歸法尚存在一些問(wèn)題，如協(xié)變量之間的相關(guān)性與共線性、無(wú)限多重比較、參數(shù)估計(jì)精度的失真性夸張、協(xié)變量誤擇，以及一些協(xié)變量雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無(wú)法從生物學(xué)原理上解釋[32]。基于以上問(wèn)題，人們提出另一種協(xié)變量建模方法，即完全模型法，該法強(qiáng)調(diào)參數(shù)的估算而不是逐步假設(shè)檢驗(yàn)。潛在的協(xié)變量是通過(guò)科學(xué)的判斷、機(jī)制上的關(guān)聯(lián)和探索性作圖來(lái)選擇[31]。該法需要在特定時(shí)間段內(nèi)測(cè)量體型協(xié)變量，將每一次測(cè)量結(jié)果納入到數(shù)據(jù)集中，以保證建模數(shù)據(jù)的完整性[31]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展及現(xiàn)狀[J]. 吳娟,張順國(guó),黃詩(shī)穎,陳敏玲.  醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2018(01)
[2]兒童用藥和兒童臨床試驗(yàn)研究探索[J]. 顧曉玲.  中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析. 2016(09)
[3]PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Xiaomei Zhuang,Chuang Lu.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016(05)
[4]兒童醫(yī)院開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)問(wèn)題[J]. 田劍.  首都公共衛(wèi)生. 2015(05)
[5]我國(guó)兒童專(zhuān)用藥物存在的問(wèn)題及對(duì)策[J]. 嚴(yán)康,沈愛(ài)玲.  醫(yī)學(xué)與社會(huì). 2015(02)



本文編號(hào)：3371495