隨著核科學與核技術在醫(yī)藥衛(wèi)生、工農(nóng)業(yè)以及生命科學等領域的廣泛應用,輻射不僅給人類帶來了便利,同時也增加了人們暴露于輻射產(chǎn)生的風險。電離輻射可對機體造成放射性損傷,尤其是心腦血管系統(tǒng)的損傷。因此,加深對因輻射引起的機體損傷機制的了解,更有助于尋求合理的防護措施以及安全有效的輻射防護劑提供理論依據(jù)。本文采用斑馬魚這一新型模式生物為研究對象,探討不同電離輻射對胚胎發(fā)育的影響,同時對輻射損傷的分子機制進行了探討,并選用苯乙雙胍進行干預,評價了其對輻射引起的斑馬魚胚胎神經(jīng)發(fā)育毒性的保護作用及可能機制。本文研究發(fā)現(xiàn):（1）斑馬魚胚胎對不同劑量的X射線輻照應答效應不同,低劑量的射線輻照對胚胎的發(fā)育影響不大,但高劑量（4 Gy以上）輻照導致胚胎死亡率、畸形率明顯升高,自主運動能力和心率下降,對胚胎的發(fā)育造成明顯影響。輻照導致胚胎細胞內(nèi)ROS含量顯著升高,細胞凋亡明顯增加,且細胞凋亡數(shù)隨著照射劑量的增大而增加。隨后,我們采用RT-qPCR對凋亡相關信號通路上的重要基因（bax,bcl-2,caspase-9,caspase-3,p53,puma,Apaf-1,mdm2）的表達量進行了檢測,初步探討了輻射... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院近代物理研究所)甘肅省

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

Wnt信號通路示意圖（James等.，2008）

第1章引言15圖1.2經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路作為潛在治療帕金森病的手段的可能機制Figure1.2Wnt/β-cateninsignallingactivationasadiseasemodifyingstrategyforPD表1.1間接靶向Wnt/β-catenin信號通路用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物及手段Table1.1InterventionsindirectlytargetingWnt/β-catenininthecentralnervoussystem名稱作用靶點非甾體抗炎藥（NO-NSAID）經(jīng)上調(diào)Wnt/β-catenin通路拮抗MPTP引起的老年腦SVZ區(qū)神經(jīng)干細胞增殖和神經(jīng)分化潛能的降低。Nω-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽（L-NAME）對衰老的DA神經(jīng)具有保護作用；紋狀體DA能神經(jīng)再支配；通過激活Wnt/β-catenin通路改善運動功能障礙。夾竹桃素（Apocynin）拮抗NO和氧化應激，促進神經(jīng)干細胞增殖和神經(jīng)元分化。炎癥趨化因子類（CCL3，CXCL10，CXCL11）上調(diào)VM星形膠質(zhì)細胞和老年星形膠質(zhì)細胞Wnt1的表達，通過Wnt/β-catenin促進成年神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生和DA能神經(jīng)發(fā)生，并對MPTP誘導的損傷產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。姜黃素（Curcumin）通過激活Wnt/β-catenin通路對抗由雙酚誘導的海馬神經(jīng)發(fā)生抑制；保護PD大鼠模型免受氧化應激損傷。

第1章引言19圖1.4苯乙雙胍的作用機制Figure1.4MechanismofActionofPhenformin當苯乙雙胍自由地通過細胞膜后，有三種不同的作用方式：（1）一直線粒體呼吸鏈復合物I；（2）激活REDD1蛋白；（3）抑制胰島素受體底物（IRS）受體。具體的說：首先，AMPK是雙胍類化合物作用的一個重要的細胞內(nèi)靶點，是苯乙雙胍對癌細胞的關鍵直接作用位點。AMPK的激活是由于線粒體呼吸鏈復合物I的抑制，從而增加了細胞AMP（和ADP）與ATP的比率，并隨后產(chǎn)生過量的活性氧（ROS）導致細胞周期阻滯、侵襲抑制和DNA損傷，以達到殺死腫瘤細胞的目的（Veiga等;.，2018）。另一方面，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的抑制引起細胞增殖關鍵調(diào)節(jié)因子mTOR信號通路的抑制。該激酶激活mTOR抑制劑TSC2蛋白，隨后，TSC2通過捕獲Rheb蛋白來抑制mTOR，進而引起S6K蛋白抑制和轉(zhuǎn)錄啟動因子4E-BP1蛋白激活（Josse等.，2016；Jackson等.，2017），最終導致腫瘤細胞的生長受到抑制。此外，TSC/Rheb/mTOR/S6K通路還調(diào)節(jié)IRS，這構成了一個重要的反營養(yǎng)循環(huán)（Showkat等.，2014）。S6K阻斷導致幾種上游蛋白的激活，包括胰島素樣生長因子（IR/IGF1R）和AKT，最終，導致細胞增殖、蛋白質(zhì)合成和細胞存活抑制。研究發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍可以阻止這一現(xiàn)象的發(fā)生，減少IR/IGF1R轉(zhuǎn)導，進而降低下游幾種蛋白的表達，如ErbB2、AKT、ERK和mTOR。與經(jīng)典的mTOR抑制劑相比，苯乙雙胍表現(xiàn)出了更好的效果（GuoZ.等.，2017）。苯乙雙胍在癌癥治療中的應用研究發(fā)現(xiàn)，使用雙胍類藥物治療的糖尿病患者患癌癥的風險較低，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對將其用作抗腫瘤治療的興趣

【參考文獻】：
期刊論文
[1]苯乙雙胍對多囊卵巢綜合征患者代謝指標影響研究[J]. 陳寧,婁可欣,嚴曉南,曹義娟,祁玉娟.  中國性科學. 2018(01)
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[3]Toxicity of Graphene Quantum Dots in Zebrafish Embryo[J]. WANG Zhen Guo,ZHOU Rong,JIANG Dan,SONG Jing E,XU Qian,SI Jing,CHEN Yun Ping,ZHOU Xin,GAN Lu,LI Jian Zhen,ZHANG Hong,LIU Bin.  Biomedical and Environmental Sciences. 2015(05)
[4]Wnt信號通路在視網(wǎng)膜色素上皮發(fā)育中的作用[J]. 殷秋菊,趙娉婷,楊春波,李筱榮.  中華細胞與干細胞雜志(電子版). 2014(01)

碩士論文
[1]苯乙雙胍對人口腔角質(zhì)形成細胞炎癥反應的作用及機制初探[D]. 李丁洋.山東大學 2018



本文編號：3265941