三肽基肽酶TPP1調(diào)控人紅系發(fā)育的作用研究
發(fā)布時間：2021-07-05 10:10
研究目的:紅細胞是人體含量最豐富的細胞,在運輸氧和二氧化碳方面發(fā)揮著重要功能。紅細胞發(fā)育是一個復雜的多階段過程,分為早期紅系發(fā)育、紅系終末分化和網(wǎng)織紅細胞成熟三個階段。在紅細胞發(fā)育分化過程中,發(fā)生了一系列變化,包括細胞體積減小、染色質(zhì)凝縮、膜結構重排、細胞器消失和脫核等。溶酶體是由單層膜圍繞內(nèi)含多種酸性水解酶的細胞器,在消除無用的生物大分子和衰老的細胞器等方面發(fā)揮著重要的作用,并且還參與分泌、質(zhì)膜修復、信號傳遞、細胞穩(wěn)態(tài)、能量代謝等生物過程。溶酶體中含有60多種水解酶,三肽基肽酶1（Tripeptidyl Peptidase 1,TPP1）,是其中的一種絲氨酸羧基溶酶體蛋白酶。TPP1是迄今為止在哺乳動物細胞的溶酶體中鑒定出的唯一具有三肽基肽酶活性的水解酶。本課題通過對紅系發(fā)育進程中的動態(tài)轉(zhuǎn)錄譜進行比對分析,發(fā)現(xiàn)在紅系終末分化階段TPP1的表達急劇升高,推測TPP1在紅系發(fā)育終末階段起到重要作用。為深入探索TPP1在紅系發(fā)育過程中的作用,我們利用基于sh RNA的策略在臍帶血來源的CD34+細胞中敲低TPP1的表達,誘導定向紅系發(fā)育分化,檢測發(fā)育進程中細胞增殖、細...
【文章來源】：鄭州大學河南省 211工程院校
【文章頁數(shù)】：101 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
紅細胞的發(fā)育成熟過程[15]
1引言4會快速遷移至受損部位，修復受損部位[44,45]。3：溶酶體介導的信號傳導溶酶體在營養(yǎng)感應和參與細胞代謝和生長的信號通路中起重要作用。mTORC1激酶復合物是細胞和機體生長的主控制器[46]，其在溶酶體表面發(fā)揮活性[47]，生長因子、激素、氨基酸、葡萄糖、氧和應激是主要的mTORC1的激活劑，它也會反過來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、mRNAs、脂質(zhì)生物合成和ATP的產(chǎn)生[46,48]。有研究發(fā)現(xiàn)溶酶體中氨基酸的水平控制著溶酶體表面的mTORC1定位，氨基酸在溶酶體中積累使mTORC1結合并被激活[49]。還有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體中的一種ATP敏感性Na+滲透通路lysoNaATP，定位于溶酶體膜，也會與mTORC1相互作用參與營養(yǎng)感應，在饑餓過程中，mTORC1從溶酶體表面釋放出來，然后LysoNaATP開放。因此，lysoNaATP通過響應ATP水平和控制溶酶體膜電位來調(diào)節(jié)溶酶體pH穩(wěn)定性和氨基酸穩(wěn)態(tài)[50]。溶酶體功能失調(diào)會導致人類多種疾病的發(fā)生，也與細胞衰老過程有關。溶酶體基因的突變會導致相應的蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常，影響代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運，導致未降解底物和部分降解的大分子物質(zhì)在溶酶體中逐漸積累，溶酶體中物質(zhì)的積累會導致次級級聯(lián)效應，最終導致不可逆的細胞損傷、細胞死亡及細胞器的功能失調(diào)[51]。在紅系發(fā)育終末階段細胞質(zhì)中的大量大分子物質(zhì)，甚至所有的細胞器都會被轉(zhuǎn)移到溶酶體中得以降解[52]，因此溶酶體在紅系發(fā)育過程中，尤其是紅系發(fā)育終末階段發(fā)揮著重要作用。圖1.2溶酶體的主要功能[16]
1引言6圖1.3細胞凋亡外源性途徑和內(nèi)源性途徑[55]1.4溶酶體與細胞凋亡目前越來越多研究表明溶酶體在凋亡過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)多種刺激直接或間接地靶向溶酶體膜，從而誘導溶酶體膜滲透和酸性蛋白酶如半胱氨酸或天冬氨酸組織蛋白酶釋放到細胞質(zhì)中，一旦進入細胞溶質(zhì)，這些溶酶體酶可以有助于凋亡過程的執(zhí)行。然而，溶酶體或組織蛋白酶參與細胞死亡的確切機制仍在研究中[61]。1.4.1LMP與細胞凋亡溶酶體膜的完整性對細胞是至關重要的，一旦被溶酶體膜通透（LMP）的方式破壞，溶酶體內(nèi)容物就會發(fā)生泄漏，使細胞以caspase依賴性或非依賴性的方式死亡。一些導致細胞凋亡的刺激因素或者小分子會導致溶酶體通透。會在正常條件下，過氧化氫主要來源于線粒體，但氧化應激條件下，大量過氧化氫會擴散到溶酶體中并導致溶酶體膜過氧化反應和LMP[62]，低濃度的過氧化氫就能夠通過LMP誘導細胞凋亡[63]。據(jù)報道，鞘氨醇會參與LMP，但在肝細胞中，鞘氨醇誘導的LMP依賴于溶酶體組織蛋白酶B[64]。一些蛋白質(zhì)也會參與LMP導致的細胞凋亡。蛋白酶，如caspase、組織蛋白酶和鈣蛋白酶會參與LMP。在小鼠胚胎成纖維細胞中，caspase8通過激活caspase9誘導LMP[65]。相關研究證實，鈣蛋白酶1可以通過切割LAMP2來觸發(fā)LMP，
本文編號：3265876
【文章來源】：鄭州大學河南省 211工程院校
【文章頁數(shù)】：101 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
紅細胞的發(fā)育成熟過程[15]
1引言4會快速遷移至受損部位，修復受損部位[44,45]。3：溶酶體介導的信號傳導溶酶體在營養(yǎng)感應和參與細胞代謝和生長的信號通路中起重要作用。mTORC1激酶復合物是細胞和機體生長的主控制器[46]，其在溶酶體表面發(fā)揮活性[47]，生長因子、激素、氨基酸、葡萄糖、氧和應激是主要的mTORC1的激活劑，它也會反過來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、mRNAs、脂質(zhì)生物合成和ATP的產(chǎn)生[46,48]。有研究發(fā)現(xiàn)溶酶體中氨基酸的水平控制著溶酶體表面的mTORC1定位，氨基酸在溶酶體中積累使mTORC1結合并被激活[49]。還有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體中的一種ATP敏感性Na+滲透通路lysoNaATP，定位于溶酶體膜，也會與mTORC1相互作用參與營養(yǎng)感應，在饑餓過程中，mTORC1從溶酶體表面釋放出來，然后LysoNaATP開放。因此，lysoNaATP通過響應ATP水平和控制溶酶體膜電位來調(diào)節(jié)溶酶體pH穩(wěn)定性和氨基酸穩(wěn)態(tài)[50]。溶酶體功能失調(diào)會導致人類多種疾病的發(fā)生，也與細胞衰老過程有關。溶酶體基因的突變會導致相應的蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常，影響代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運，導致未降解底物和部分降解的大分子物質(zhì)在溶酶體中逐漸積累，溶酶體中物質(zhì)的積累會導致次級級聯(lián)效應，最終導致不可逆的細胞損傷、細胞死亡及細胞器的功能失調(diào)[51]。在紅系發(fā)育終末階段細胞質(zhì)中的大量大分子物質(zhì)，甚至所有的細胞器都會被轉(zhuǎn)移到溶酶體中得以降解[52]，因此溶酶體在紅系發(fā)育過程中，尤其是紅系發(fā)育終末階段發(fā)揮著重要作用。圖1.2溶酶體的主要功能[16]
1引言6圖1.3細胞凋亡外源性途徑和內(nèi)源性途徑[55]1.4溶酶體與細胞凋亡目前越來越多研究表明溶酶體在凋亡過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)多種刺激直接或間接地靶向溶酶體膜，從而誘導溶酶體膜滲透和酸性蛋白酶如半胱氨酸或天冬氨酸組織蛋白酶釋放到細胞質(zhì)中，一旦進入細胞溶質(zhì)，這些溶酶體酶可以有助于凋亡過程的執(zhí)行。然而，溶酶體或組織蛋白酶參與細胞死亡的確切機制仍在研究中[61]。1.4.1LMP與細胞凋亡溶酶體膜的完整性對細胞是至關重要的，一旦被溶酶體膜通透（LMP）的方式破壞，溶酶體內(nèi)容物就會發(fā)生泄漏，使細胞以caspase依賴性或非依賴性的方式死亡。一些導致細胞凋亡的刺激因素或者小分子會導致溶酶體通透。會在正常條件下，過氧化氫主要來源于線粒體，但氧化應激條件下，大量過氧化氫會擴散到溶酶體中并導致溶酶體膜過氧化反應和LMP[62]，低濃度的過氧化氫就能夠通過LMP誘導細胞凋亡[63]。據(jù)報道，鞘氨醇會參與LMP，但在肝細胞中，鞘氨醇誘導的LMP依賴于溶酶體組織蛋白酶B[64]。一些蛋白質(zhì)也會參與LMP導致的細胞凋亡。蛋白酶，如caspase、組織蛋白酶和鈣蛋白酶會參與LMP。在小鼠胚胎成纖維細胞中，caspase8通過激活caspase9誘導LMP[65]。相關研究證實，鈣蛋白酶1可以通過切割LAMP2來觸發(fā)LMP，
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