發(fā)布時(shí)間：2020-10-08 16:18

　　 隨著人類基因組計(jì)劃的完成和后基因組時(shí)代的到來,測(cè)序技術(shù)為生物學(xué)研究積累了大量的可挖掘數(shù)據(jù)。根據(jù)分子生物學(xué)中心法則,遺傳信息保存在DNA中,但是真正行使生物學(xué)功能的是蛋白質(zhì)。以mRNA為模板翻譯出的前體蛋白是沒有生物活性的,它需要經(jīng)過一系列的加工過程才能成為具有生物功能的成熟蛋白。這種加工過程被稱為翻譯后修飾。翻譯后修飾是蛋白質(zhì)行使其正常生物學(xué)功能的基礎(chǔ)。大量研究表明,發(fā)生在蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上的Pupylation、泛素化和琥珀�；揎椗c許多疾病的發(fā)生存在密切相關(guān)性,闡明這些蛋白質(zhì)翻譯后修飾的過程和內(nèi)在調(diào)控機(jī)理是揭示相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制并進(jìn)行精準(zhǔn)治療的前提,而研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾的關(guān)鍵起始步驟是找到可修飾蛋白及其作用位點(diǎn)。利用生物實(shí)驗(yàn)方法識(shí)別蛋白質(zhì)翻譯后修飾位點(diǎn)耗時(shí)長(zhǎng),經(jīng)費(fèi)投入大,而且翻譯后修飾的酶促反應(yīng)是一個(gè)極為耗時(shí)的過程,這嚴(yán)重制約了翻譯后修飾位點(diǎn)識(shí)別研究的進(jìn)展速度。隨著生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)的發(fā)展,一些基于計(jì)算方法的蛋白質(zhì)翻譯后修飾位點(diǎn)識(shí)別技術(shù)被提出來,這些計(jì)算方法既能夠高效而準(zhǔn)確地識(shí)別蛋白質(zhì)翻譯后修飾位點(diǎn),又能夠進(jìn)一步地對(duì)生物實(shí)驗(yàn)研究提供必要的線索。本文基于蛋白質(zhì)序列信息對(duì)發(fā)生在賴氨酸殘基上的翻譯后修飾位點(diǎn)識(shí)別方法進(jìn)行了深入研究,主要研究?jī)?nèi)容如下。(1)提出了一種新的蛋白質(zhì)Pupylation位點(diǎn)識(shí)別方法EPuL。該識(shí)別方法的創(chuàng)新點(diǎn)體現(xiàn)在對(duì)初始可靠負(fù)樣本集的構(gòu)造,對(duì)于基于正例和無標(biāo)記樣本學(xué)習(xí)(Positive-Unlabled Learning,PU學(xué)習(xí))過程,初始可靠負(fù)樣本集的構(gòu)造對(duì)算法整體性能至關(guān)重要。本文提出了一種基于分類器的初始可靠負(fù)樣本集構(gòu)造方法。初始可靠負(fù)樣本集構(gòu)造出來后,通過一個(gè)迭代過程對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)充,最后構(gòu)造出最終的可靠負(fù)樣本集,并與正樣本集構(gòu)成最終的訓(xùn)練集,訓(xùn)練一個(gè)最終的支持向量機(jī)分類器來進(jìn)行Pupylation位點(diǎn)識(shí)別。訓(xùn)練集上的交叉檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本集測(cè)試結(jié)果表明我們所提方法在預(yù)測(cè)性能上優(yōu)于已有方法。另外,利用該算法從未注釋位點(diǎn)的Pupylation蛋白質(zhì)序列中識(shí)別出了一批潛在的Pupylation位點(diǎn)。特征分析結(jié)果表明本研究中使用的序列特征提取方法可以有效區(qū)分正樣本和負(fù)樣本。最后,根據(jù)此方法開發(fā)了一個(gè)用戶友好的Web服務(wù)器提供免費(fèi)的蛋白質(zhì)Pupylation位點(diǎn)預(yù)測(cè)服務(wù)。(2)針對(duì)蛋白質(zhì)泛素化位點(diǎn)識(shí)別問題開發(fā)了一種基于半監(jiān)督學(xué)習(xí)與集成學(xué)習(xí)方法的預(yù)測(cè)算法。該算法首先選用偽氨基酸構(gòu)成、蛋白質(zhì)無序性打分、氨基酸理化性質(zhì)、位置特異性得分矩陣、k-間隔氨基酸對(duì)構(gòu)成、序列二進(jìn)制編碼和K近鄰得分等7種方法對(duì)序列進(jìn)行特征提取,對(duì)每一條序列構(gòu)建8個(gè)獨(dú)立的特征向量。位點(diǎn)識(shí)別算法首先利用改進(jìn)的基于正例學(xué)習(xí)(Positive Sample only Learning,PSoL)算法根據(jù)8種特征向量從無標(biāo)記樣本集中逐步構(gòu)建可靠負(fù)樣本集,用于后續(xù)預(yù)測(cè)模型的訓(xùn)練。位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型選用的是基于集成學(xué)習(xí)策略的隨機(jī)森林算法。首先用每種單一特征分別訓(xùn)練一個(gè)隨機(jī)森林模型,最后采用邏輯回歸算法對(duì)8個(gè)隨機(jī)森林模型的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行整合得到最終的預(yù)測(cè)結(jié)果。訓(xùn)練集上的10倍交叉檢驗(yàn)和獨(dú)立測(cè)試集的測(cè)試結(jié)果表明,本研究中提出的方法能夠?qū)ξ锓N特異的蛋白質(zhì)泛素化位點(diǎn)和跨物種的綜合性數(shù)據(jù)中的蛋白質(zhì)泛素化位點(diǎn)進(jìn)行有效識(shí)別,并且預(yù)測(cè)性能較現(xiàn)有泛素化位點(diǎn)預(yù)測(cè)算法得到了提高。最后,對(duì)算法進(jìn)行特征分析,單一特征與組合特征比較結(jié)果證明組合特征預(yù)測(cè)較每種單一特征的預(yù)測(cè)效果都高,從而證明了特征組合的有效性。隨機(jī)構(gòu)建負(fù)樣本集與本文構(gòu)建的可靠負(fù)樣本集上的比較結(jié)果證明了基于半監(jiān)督學(xué)習(xí)的可靠負(fù)樣本提取策略可以有效提高算法預(yù)測(cè)性能。(3)提出了一種用于蛋白質(zhì)琥珀�；稽c(diǎn)預(yù)測(cè)的深度學(xué)習(xí)框架SucDeep。首先在k-間隔氨基酸對(duì)構(gòu)成的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一種新的序列特征提取方法。該方法用一個(gè)21×21維的矩陣來表示每一種氨基酸對(duì)在序列中出現(xiàn)的次數(shù),每一個(gè)矩陣可以表示一種間隔的氨基酸對(duì)構(gòu)成情況,然后把表示多種間隔的矩陣合并成在一起,構(gòu)成一個(gè)與多通道圖像類似的矩陣集合,作為待預(yù)測(cè)序列的一種特征。這種多通道特征矩陣是稀疏的整數(shù)矩陣,類似于計(jì)算機(jī)圖像的表示方式,適用于深度學(xué)習(xí)模型。同時(shí)還采用位置特異性得分矩陣對(duì)序列進(jìn)行特征提取,把每一條序列轉(zhuǎn)換成一個(gè)20維的方陣。然后開發(fā)了一種基于間諜技術(shù)的半監(jiān)督學(xué)習(xí)算法,用于從無標(biāo)記樣本中構(gòu)建可靠負(fù)樣本集。位點(diǎn)預(yù)測(cè)算法選用的是一種深度學(xué)習(xí)框架。該深度學(xué)習(xí)框架由兩個(gè)多層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成,每個(gè)子網(wǎng)絡(luò)由3個(gè)卷積層,3個(gè)池化層和3個(gè)全連接層構(gòu)成,并使用一個(gè)全連接層對(duì)兩個(gè)子網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的特征進(jìn)行拼接進(jìn)行最終的預(yù)測(cè)。模型訓(xùn)練過程采用Bootstrapping策略,有效避免了訓(xùn)練集不平衡對(duì)算法性能的影響。最后構(gòu)建了一個(gè)大規(guī)模的蛋白質(zhì)琥珀�；稽c(diǎn)數(shù)據(jù)集對(duì)算法性能進(jìn)行了測(cè)試,訓(xùn)練集上的5倍交叉檢驗(yàn)結(jié)果和獨(dú)立測(cè)試集的測(cè)試結(jié)果表明,我們所提出的算法較現(xiàn)有琥珀酰化預(yù)測(cè)算法在預(yù)測(cè)性能上有所提高。
【學(xué)位單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：Q811.4
【部分圖文】：

圖 1.1 Pupylation 過程示意圖目前研究表明，Pupylation 與多種細(xì)菌的致病性相關(guān)。例如，PUP-蛋白酶體通路對(duì)結(jié)核分支桿菌（M.tuberculosis）的致病性和頑固性都至關(guān)重要。為了闡明 PUP-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)原核生物蛋白質(zhì)選擇性降解的調(diào)控機(jī)制，迫切需要對(duì) PUP 的底物蛋白質(zhì)及其修飾位點(diǎn)進(jìn)行識(shí)別[22]。在原核生物中廣泛存在 Pupylation 修飾，準(zhǔn)確鑒定 Pupylation 底

圖 1.2 蛋白質(zhì)泛素化過程示意圖蛋白質(zhì)的泛素化本身是一個(gè)酶催化反應(yīng)過程，該反應(yīng)過程的結(jié)果是將泛素蛋白底物蛋白質(zhì)上。蛋白質(zhì)的泛素化修飾可以只有一個(gè)泛素蛋白參與，也可以是多個(gè)成的泛素鏈參與[27]。在泛素化過程中，一般情況下是將泛素蛋白的最后一個(gè)甘氨酸

圖 2.1 支持向量機(jī)最優(yōu)分類面示意圖持向量機(jī)分類器是屬于一種監(jiān)督學(xué)習(xí)模型，它主要用于對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和回歸用的支持向量機(jī)屬于一種非統(tǒng)計(jì)的二元線性分類器。在給定一組標(biāo)注了每一個(gè)哪一類別的訓(xùn)練樣本集之后，支持向量機(jī)學(xué)習(xí)算法會(huì)訓(xùn)練一個(gè)模型，該模型用樣本進(jìn)行分類。在支持向量機(jī)模型中，樣本被表示為空間中的點(diǎn)，不同類別的

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本文編號(hào)：2832460