【摘要】：N6-甲基腺苷(m~6A)是真核生物mRNA序列中最常見、最豐富的表觀修飾之一,該修飾過程是動(dòng)態(tài)可逆的,由甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3、WTAP和METTL14催化,并可在去甲基化酶FTO和ALKBH5的作用下去除。m~6A修飾可調(diào)控mRNA選擇性剪接、翻譯和穩(wěn)定性,m~6A修飾水平的異�？蓪�(dǎo)致多種疾病,其中包括多種惡性腫瘤。m~6A修飾雖然在mRNA的5’UTR、編碼區(qū)和3'UTR均有發(fā)現(xiàn),但主要富集于終止密碼子附近并在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,其中包括mRNA穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。m~6A主要存在于RRACH基序(R為G或A,H為A、C或U)且其調(diào)節(jié)作用主要依賴與之結(jié)合的蛋白,目前m~6A結(jié)合蛋白及其下游的代謝通路已被大量研究,但這些蛋白結(jié)合m~6A所需的序列特征尚不明確。而這些序列特征的解析對(duì)于最終揭示m~6A的功能與調(diào)節(jié)機(jī)制是不可或缺的。在前期的工作中,我們篩選獲得了m~6A去甲基化酶FTO的候選靶基因MZF1并初步確定了位于該基因mRNA終止密碼子附近的作用位點(diǎn)。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上,通過構(gòu)建FTO敲低和過表達(dá)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系進(jìn)一步確定FTO對(duì)MZF1基因的調(diào)節(jié)作用。然后以FTO對(duì)MZF1基因mRNA穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作為模型,通過對(duì)MZF1基因mRNA終止密碼子附近的作用位點(diǎn)GGACU的突變、替換及其側(cè)翼序列的截短,利用雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)研究MZF1基因受FTO調(diào)節(jié)的核心序列及不同RRACH基序的調(diào)節(jié)效率。本研究可以闡明在m~6A調(diào)控mRNA穩(wěn)定性的過程中,RRCAH基序類型及其側(cè)翼序列對(duì)調(diào)節(jié)功能的影響,初步揭示m~6A調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性的分子機(jī)制,為m~6A調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)制研究提供重要數(shù)據(jù)。
【圖文】：

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文RRACH 序列，也于 m6A 修飾位點(diǎn)兩側(cè)的堿基序列有關(guān)。最近盡管隨著 m6A 研的熱潮大量介導(dǎo) m6A 修飾的甲基化酶，去甲基化酶，與結(jié)合蛋白，，功能與機(jī)制研究和揭示，但相關(guān) m6A 發(fā)生的堿基序列特征尚不明確，而對(duì)于這些基序的研工作對(duì)于了解 m6A 的機(jī)制與功能是必不可少的。

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文它使用低復(fù)雜性區(qū)域識(shí)別 m6A 修飾暴露的基序，定位于細(xì)胞核中，與前體 RNA 結(jié)合進(jìn)而影響 mRNA 的剪切，翻譯與表達(dá)。通過 m6A 結(jié)合蛋白可以將不同的調(diào)節(jié)或功能機(jī)制募集到含 m6A 的 mRNA 中，因此影響靶 mRNA 的命運(yùn)[25]。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q78

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