【摘要】：細(xì)胞粘附是重要的細(xì)胞分子生物過(guò)程,在細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖、多細(xì)胞生命體的組織結(jié)構(gòu)維持以及免疫反應(yīng)等過(guò)程中起了關(guān)鍵作用。細(xì)胞粘附過(guò)程通常由細(xì)胞表面的受體蛋白與近鄰細(xì)胞表面的配體小分子/蛋白質(zhì)分子或細(xì)胞間質(zhì)的非共價(jià)結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)。與通常的物理化學(xué)粘附不同,細(xì)胞粘附需要滿足更為復(fù)雜的生物學(xué)要求,并受到多種因素的動(dòng)態(tài)調(diào)控。特別是細(xì)胞粘附過(guò)程普遍依賴于拉力導(dǎo)致的粘附結(jié)合增強(qiáng)現(xiàn)象,即所謂的逆鎖鍵(catch-bond)效應(yīng)。這種力學(xué)信號(hào)調(diào)控下細(xì)胞粘附的重要生物學(xué)與醫(yī)學(xué)意義促使人們開(kāi)始思考細(xì)胞粘附過(guò)程對(duì)力學(xué)信號(hào)響應(yīng)的物理基礎(chǔ)以及逆鎖鍵效應(yīng)產(chǎn)生的微觀分子機(jī)制,吸引了來(lái)自物理學(xué)、化學(xué)、以及生物學(xué)領(lǐng)域研究人員的廣泛興趣。目前,關(guān)于力學(xué)信號(hào)調(diào)控細(xì)胞粘附的研究主要采用實(shí)驗(yàn)手段,而相關(guān)的計(jì)算機(jī)模擬研究仍非常有限。本論文采用粗�；肿幽M的方法研究力學(xué)信號(hào)調(diào)控下,白細(xì)胞表面受體蛋白CD44與配體分子結(jié)合微觀物理機(jī)制。另外,單鏈DNA在相應(yīng)結(jié)合蛋白上的折疊組裝對(duì)轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及DNA修復(fù)至關(guān)重要,但相關(guān)分子機(jī)制仍不清楚。本論文也將探討單鏈DNA在結(jié)合蛋白上的折疊組裝過(guò)程,及其受機(jī)械外力的調(diào)控。具體內(nèi)容如下:一、力信號(hào)調(diào)控的細(xì)胞粘附蛋白CD44逆鎖鍵效應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制研究。免疫反應(yīng)要求白細(xì)胞在感染位置富集。而白細(xì)胞在血管內(nèi)壁的滾動(dòng)是實(shí)現(xiàn)由血液向感染位置富集的關(guān)鍵步驟,并依賴于CD44介導(dǎo)的細(xì)胞粘附。人們發(fā)現(xiàn),這種白細(xì)胞的滾動(dòng)運(yùn)動(dòng)依賴于(血流等)流體環(huán)境下產(chǎn)生的拉力。在靜態(tài)環(huán)境下,白細(xì)胞主要以自由運(yùn)動(dòng)為主,限制了其與血管壁的滾動(dòng)粘附。而在一定的流速下,白細(xì)胞傾向于與血管壁粘附并發(fā)生滾動(dòng)運(yùn)動(dòng)。人們猜測(cè)這種流體拉力導(dǎo)致的滾動(dòng)運(yùn)動(dòng)可能與CD44介導(dǎo)的逆鎖鍵效應(yīng)有關(guān),但相關(guān)的微觀物理機(jī)制尚不清楚。本論文基于蛋白質(zhì)能量面理論和多勢(shì)阱模型,建立了一個(gè)描述機(jī)械力調(diào)控下蛋白質(zhì)分子別構(gòu)運(yùn)動(dòng)以及配體結(jié)合的粗粒化模型,并使用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法研究了機(jī)械力作用下CD44的構(gòu)象運(yùn)動(dòng)及其與配體分子的結(jié)合和解離過(guò)程。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著機(jī)械外力的增加,CD44的C端螺旋發(fā)生解折疊,并與CD44的核心結(jié)構(gòu)域分離,進(jìn)而導(dǎo)致CD44核心結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化和配體分子親核性的增強(qiáng),表現(xiàn)出逆鎖鍵效應(yīng)。當(dāng)機(jī)械外力繼續(xù)增加時(shí),配體分子親和性降低。因此,本論文的分子模擬結(jié)果支持CD44受體蛋白逆鎖鍵產(chǎn)生的別構(gòu)機(jī)制,從而能夠解釋實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到的白細(xì)胞在流體環(huán)境下傾向于在血管內(nèi)壁滾動(dòng)的現(xiàn)象。相關(guān)結(jié)果對(duì)理解細(xì)胞免疫反應(yīng)機(jī)制具有重要的參考意義。二、單鏈DNA在結(jié)合蛋白的折疊組裝動(dòng)力學(xué)及其力學(xué)調(diào)控研究。在轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及DNA修復(fù)過(guò)程產(chǎn)生的單鏈DNA(ssDNA)需要與其他蛋白(結(jié)合蛋白)結(jié)合才能維持穩(wěn)定性,避免被水解破壞。人們發(fā)現(xiàn),ssDNA與結(jié)合蛋白存在多種結(jié)合模型,并受到機(jī)械拉力、鹽濃度等外部因素的調(diào)控,但相關(guān)的分子機(jī)制仍不清楚。本論文嘗試建立了一個(gè)描述ssDNA與結(jié)合蛋白相互作用的粗�；Ｐ�,并基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法研究了ssDNA在大腸桿菌單鏈DNA結(jié)合蛋白(SSB)以及復(fù)制蛋白A(PRA)上的折疊組裝及其力學(xué)調(diào)控。分子模擬能夠成功實(shí)現(xiàn)ssDNA的折疊組裝,模擬所得到的復(fù)合體結(jié)構(gòu)能夠與實(shí)驗(yàn)結(jié)果很好的符合。另外,通過(guò)對(duì)自由能面的刻畫(huà),發(fā)現(xiàn)隨著拉力的增加,ssDNA-SSB復(fù)合體在多種結(jié)合模式之間發(fā)生轉(zhuǎn)變,在一定程度上解釋了已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。本論文內(nèi)容安排如下:第一章對(duì)力學(xué)信號(hào)調(diào)控的細(xì)胞粘附現(xiàn)象、ssDNA的結(jié)合組裝動(dòng)力學(xué)、分子模擬方法等作了綜述;第二章給出了CD44與配體相互作用的粗�；Ｐ鸵约澳骀i鍵效應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制的分子模擬結(jié)果;第三章給出了ssDNA與結(jié)合蛋白的相互作用粗�；Ｐ筒⒂懻摿藄sDNA折疊與組裝過(guò)程及其力學(xué)調(diào)控;第四章是論文總結(jié)和對(duì)相關(guān)研究的展望。
【圖文】：

逡逑象變化對(duì)其執(zhí)行生物學(xué)功能至關(guān)重要，是蛋白質(zhì)分子重要的功能運(yùn)動(dòng)形式。如逡逑圖１－２所示［２］。逡逑零＿馨逡逑Ｉ邐？：丨也，逡逑Ｎ逡逑圖１－２：蛋白質(zhì)分子能量面漏斗示意圖及代表性的蛋白質(zhì)折疊動(dòng)逡逑力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖逡逑（左）蛋白質(zhì)能量面漏斗圖，其中漏斗邊緣對(duì)應(yīng)解折疊逡逑態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有較大的構(gòu)象熵，漏斗底部對(duì)應(yīng)天逡逑然態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有最低的有效勢(shì)量；（右）蛋白質(zhì)逡逑折疊動(dòng)力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖，不同的節(jié)點(diǎn)代表構(gòu)象空間的一逡逑個(gè)點(diǎn)，網(wǎng)絡(luò)的邊表示構(gòu)象之間在動(dòng)力學(xué)上是可以互相轉(zhuǎn)逡逑變的，本圖引自文獻(xiàn)［２］。逡逑蛋白質(zhì)分子在執(zhí)行其生物功能時(shí)

—邋Ｃ邋二逡逑１逡逑圖１－１：氨基酸基本結(jié)構(gòu)圖逡逑Ｒ為官能基團(tuán)，不同的氨基酸區(qū)別就在Ｒ，，本圖引自文逡逑獻(xiàn)［１］。逡逑象變化對(duì)其執(zhí)行生物學(xué)功能至關(guān)重要，是蛋白質(zhì)分子重要的功能運(yùn)動(dòng)形式。如逡逑圖１－２所示［２］。逡逑零＿馨逡逑Ｉ邐？：丨也，逡逑Ｎ逡逑圖１－２：蛋白質(zhì)分子能量面漏斗示意圖及代表性的蛋白質(zhì)折疊動(dòng)逡逑力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖逡逑（左）蛋白質(zhì)能量面漏斗圖，其中漏斗邊緣對(duì)應(yīng)解折疊逡逑態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有較大的構(gòu)象熵，漏斗底部對(duì)應(yīng)天逡逑然態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有最低的有效勢(shì)量；（右）蛋白質(zhì)逡逑折疊動(dòng)力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖，不同的節(jié)點(diǎn)代表構(gòu)象空間的一逡逑個(gè)點(diǎn)
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：Q51

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本文編號(hào)：2615168