【摘要】：細胞粘附是重要的細胞分子生物過程,在細菌生長繁殖、多細胞生命體的組織結(jié)構(gòu)維持以及免疫反應(yīng)等過程中起了關(guān)鍵作用。細胞粘附過程通常由細胞表面的受體蛋白與近鄰細胞表面的配體小分子/蛋白質(zhì)分子或細胞間質(zhì)的非共價結(jié)合來實現(xiàn)。與通常的物理化學(xué)粘附不同,細胞粘附需要滿足更為復(fù)雜的生物學(xué)要求,并受到多種因素的動態(tài)調(diào)控。特別是細胞粘附過程普遍依賴于拉力導(dǎo)致的粘附結(jié)合增強現(xiàn)象,即所謂的逆鎖鍵(catch-bond)效應(yīng)。這種力學(xué)信號調(diào)控下細胞粘附的重要生物學(xué)與醫(yī)學(xué)意義促使人們開始思考細胞粘附過程對力學(xué)信號響應(yīng)的物理基礎(chǔ)以及逆鎖鍵效應(yīng)產(chǎn)生的微觀分子機制,吸引了來自物理學(xué)、化學(xué)、以及生物學(xué)領(lǐng)域研究人員的廣泛興趣。目前,關(guān)于力學(xué)信號調(diào)控細胞粘附的研究主要采用實驗手段,而相關(guān)的計算機模擬研究仍非常有限。本論文采用粗粒化分子模擬的方法研究力學(xué)信號調(diào)控下,白細胞表面受體蛋白CD44與配體分子結(jié)合微觀物理機制。另外,單鏈DNA在相應(yīng)結(jié)合蛋白上的折疊組裝對轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及DNA修復(fù)至關(guān)重要,但相關(guān)分子機制仍不清楚。本論文也將探討單鏈DNA在結(jié)合蛋白上的折疊組裝過程,及其受機械外力的調(diào)控。具體內(nèi)容如下:一、力信號調(diào)控的細胞粘附蛋白CD44逆鎖鍵效應(yīng)產(chǎn)生機制研究。免疫反應(yīng)要求白細胞在感染位置富集。而白細胞在血管內(nèi)壁的滾動是實現(xiàn)由血液向感染位置富集的關(guān)鍵步驟,并依賴于CD44介導(dǎo)的細胞粘附。人們發(fā)現(xiàn),這種白細胞的滾動運動依賴于(血流等)流體環(huán)境下產(chǎn)生的拉力。在靜態(tài)環(huán)境下,白細胞主要以自由運動為主,限制了其與血管壁的滾動粘附。而在一定的流速下,白細胞傾向于與血管壁粘附并發(fā)生滾動運動。人們猜測這種流體拉力導(dǎo)致的滾動運動可能與CD44介導(dǎo)的逆鎖鍵效應(yīng)有關(guān),但相關(guān)的微觀物理機制尚不清楚。本論文基于蛋白質(zhì)能量面理論和多勢阱模型,建立了一個描述機械力調(diào)控下蛋白質(zhì)分子別構(gòu)運動以及配體結(jié)合的粗�；Ｐ�,并使用分子動力學(xué)模擬的方法研究了機械力作用下CD44的構(gòu)象運動及其與配體分子的結(jié)合和解離過程。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著機械外力的增加,CD44的C端螺旋發(fā)生解折疊,并與CD44的核心結(jié)構(gòu)域分離,進而導(dǎo)致CD44核心結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化和配體分子親核性的增強,表現(xiàn)出逆鎖鍵效應(yīng)。當(dāng)機械外力繼續(xù)增加時,配體分子親和性降低。因此,本論文的分子模擬結(jié)果支持CD44受體蛋白逆鎖鍵產(chǎn)生的別構(gòu)機制,從而能夠解釋實驗觀測到的白細胞在流體環(huán)境下傾向于在血管內(nèi)壁滾動的現(xiàn)象。相關(guān)結(jié)果對理解細胞免疫反應(yīng)機制具有重要的參考意義。二、單鏈DNA在結(jié)合蛋白的折疊組裝動力學(xué)及其力學(xué)調(diào)控研究。在轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及DNA修復(fù)過程產(chǎn)生的單鏈DNA(ssDNA)需要與其他蛋白(結(jié)合蛋白)結(jié)合才能維持穩(wěn)定性,避免被水解破壞。人們發(fā)現(xiàn),ssDNA與結(jié)合蛋白存在多種結(jié)合模型,并受到機械拉力、鹽濃度等外部因素的調(diào)控,但相關(guān)的分子機制仍不清楚。本論文嘗試建立了一個描述ssDNA與結(jié)合蛋白相互作用的粗粒化模型,并基于分子動力學(xué)模擬的方法研究了ssDNA在大腸桿菌單鏈DNA結(jié)合蛋白(SSB)以及復(fù)制蛋白A(PRA)上的折疊組裝及其力學(xué)調(diào)控。分子模擬能夠成功實現(xiàn)ssDNA的折疊組裝,模擬所得到的復(fù)合體結(jié)構(gòu)能夠與實驗結(jié)果很好的符合。另外,通過對自由能面的刻畫,發(fā)現(xiàn)隨著拉力的增加,ssDNA-SSB復(fù)合體在多種結(jié)合模式之間發(fā)生轉(zhuǎn)變,在一定程度上解釋了已有實驗數(shù)據(jù)。本論文內(nèi)容安排如下:第一章對力學(xué)信號調(diào)控的細胞粘附現(xiàn)象、ssDNA的結(jié)合組裝動力學(xué)、分子模擬方法等作了綜述;第二章給出了CD44與配體相互作用的粗�；Ｐ鸵约澳骀i鍵效應(yīng)產(chǎn)生機制的分子模擬結(jié)果;第三章給出了ssDNA與結(jié)合蛋白的相互作用粗�；Ｐ筒⒂懻摿藄sDNA折疊與組裝過程及其力學(xué)調(diào)控;第四章是論文總結(jié)和對相關(guān)研究的展望。
【圖文】：

逡逑象變化對其執(zhí)行生物學(xué)功能至關(guān)重要，是蛋白質(zhì)分子重要的功能運動形式。如逡逑圖１－２所示［２］。逡逑零＿馨逡逑Ｉ邐？：丨也，逡逑Ｎ逡逑圖１－２：蛋白質(zhì)分子能量面漏斗示意圖及代表性的蛋白質(zhì)折疊動逡逑力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖逡逑（左）蛋白質(zhì)能量面漏斗圖，其中漏斗邊緣對應(yīng)解折疊逡逑態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有較大的構(gòu)象熵，漏斗底部對應(yīng)天逡逑然態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有最低的有效勢量；（右）蛋白質(zhì)逡逑折疊動力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖，不同的節(jié)點代表構(gòu)象空間的一逡逑個點，網(wǎng)絡(luò)的邊表示構(gòu)象之間在動力學(xué)上是可以互相轉(zhuǎn)逡逑變的，本圖引自文獻［２］。逡逑蛋白質(zhì)分子在執(zhí)行其生物功能時

—邋Ｃ邋二逡逑１逡逑圖１－１：氨基酸基本結(jié)構(gòu)圖逡逑Ｒ為官能基團，不同的氨基酸區(qū)別就在Ｒ，，本圖引自文逡逑獻［１］。逡逑象變化對其執(zhí)行生物學(xué)功能至關(guān)重要，是蛋白質(zhì)分子重要的功能運動形式。如逡逑圖１－２所示［２］。逡逑零＿馨逡逑Ｉ邐？：丨也，逡逑Ｎ逡逑圖１－２：蛋白質(zhì)分子能量面漏斗示意圖及代表性的蛋白質(zhì)折疊動逡逑力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖逡逑（左）蛋白質(zhì)能量面漏斗圖，其中漏斗邊緣對應(yīng)解折疊逡逑態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有較大的構(gòu)象熵，漏斗底部對應(yīng)天逡逑然態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，具有最低的有效勢量；（右）蛋白質(zhì)逡逑折疊動力學(xué)網(wǎng)絡(luò)示意圖，不同的節(jié)點代表構(gòu)象空間的一逡逑個點
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：Q51

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