富含二硫鍵的多肽是生物體內(nèi)一類重要的活性分子,因其參與調(diào)控許多生命運動過程和具有更高的靶向選擇性而成為疾病治療的藥用靶標,例如胰島素、利那洛肽已被FDA批準用于治療糖尿病和改善腹痛癥狀。其中二硫鍵對于維持多肽結(jié)構剛性和調(diào)控生物活性具有重要作用。然而,天然的二硫鍵會被生物體內(nèi)一些還原性條件破壞,例如二硫鍵異構酶等使得多肽的結(jié)構發(fā)生變化,進而影響生物活性。所以發(fā)展不同的方法對天然二硫鍵進行替換具有重要意義。前人發(fā)展出一種將兩個氨基酸片段連接作為一個結(jié)構單元在多肽中替代天然二硫鍵的方法,稱之為二氨基二酸策略。該方法已在多種不同多肽二硫鍵的替換中證明了具有廣闊的應用前景。但是在二硫鍵替換的過程中,不同結(jié)構的二氨基二酸引起的扭轉(zhuǎn)應力不同,導致結(jié)構與天然多肽存在差異,進而對多肽的活性產(chǎn)生諸多不利影響。本論文針對該問題開展了兩方面的研究工作。一方面發(fā)展了基于簡便、高效合成高半胱氨酸前體用以實現(xiàn)鏈延長二氨基二酸制備的新方法,并通過催產(chǎn)素模擬物的合成證實了其在二硫鍵替換中的實用性;另一方面構建了一個具有靈活鏈長及鏈結(jié)構的二氨基二酸Toolboxes,并將其成功應用于抗菌肽TPI中兩對二硫鍵的替換,為二氨基...

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
摘要
abstract
第一章 引言
    1.1 二硫鍵替代策略及其應用
        1.1.1 二硒鍵合成策略及其應用
        1.1.2 硫醚鍵合成策略及其應用
        1.1.3 Click化學法合成策略及其應用
        1.1.4 烯烴復分解法合成策略及其應用
        1.1.5 酰胺鍵合成策略及其應用
        1.1.6 外加第二組分合成策略及其應用
    1.2 引入二硫鍵替代策略構建二硫鍵模擬物的兩種方式
        1.2.1 側(cè)鏈環(huán)化方法構建二硫鍵模擬物
        1.2.2 二氨基二酸法構建二硫鍵模擬物
第二章 高效制備鏈延長二氨基二酸用于固相合成多肽模擬物
    2.1 本章引論
    2.2 研究思路
    2.3 鏈延長二氨基二酸的合成
        2.3.1 鏈延長二氨基二酸構建方法的選擇
        2.3.2 鏈延長二氨基二酸的具體合成路線
    2.4 鏈延長二氨基二酸的應用及分析
        2.4.1 本節(jié)引論
        2.4.2 常規(guī)多肽的合成方法
        2.4.3 鏈延長二氨基二酸用于催產(chǎn)素模擬物的合成及分析
    2.5 本章總結(jié)
第三章 靈活鏈長及鏈結(jié)構二氨基二酸Toolboxes的構建及應用
    3.1 本章引論
    3.2 研究思路
    3.3 靈活鏈長及鏈結(jié)構二氨基二酸Toolboxes的構建
        3.3.1 二氨基二酸2的合成
        3.3.2 二氨基二酸3的合成
        3.3.3 二氨基二酸4的合成
        3.3.4 二氨基二酸5的合成
        3.3.5 二氨基二酸6的合成
    3.4 靈活鏈長及鏈結(jié)構二氨基二酸Toolboxes的應用及分析
    3.5 本章總結(jié)
第四章 發(fā)展Tbe/Tbeoc保護的非天然氨基酸用于多肽改性
    4.1 本章引論
    4.2 研究思路
    4.3 不同的Tbe/Tbeoc保護的非天然氨基酸的構建
        4.3.1 Fmoc-Asp(OTbe)-OH
        4.3.2 Fmoc-Glu(OTbe)-OH
        4.3.3 Fmoc-(3-carboxy-Phe) (OTbe)-OH
        4.3.4 Fmoc-Asp-OTbe
        4.3.5 Fmoc-Glu-OTbe
        4.3.6 Fmoc-Lys(Tbeoc)-OH
        4.3.7 Fmoc-Orn(Tbeoc)-OH
        4.3.8 Fmoc-Dap(Tbeoc)-OH
    4.4 Tbe/Tbeoc保護的非天然氨基酸的應用
        4.4.1 本節(jié)引論
        4.4.2 Tbe/Tbeoc保護的非天然氨基酸用于SFTI-1 的改性
    4.5 本章總結(jié)
參考文獻
攻讀碩士學位期間的學術活動及成果情況
    1 )參加的學術交流與科研項目
    2 )發(fā)表的學術論文(含專利和軟件著作權)



本文編號：4011565