發(fā)布時間：2023-12-09 15:14

　　惡性腫瘤的治療、治愈一直是當今科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的主要難題之一,也是研究的熱點。目前分子靶向治療已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的熱門手段,其中最為經(jīng)典的喹唑啉類抗腫瘤藥物為吉非替尼,主要用于表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床治療。喹唑啉骨架結(jié)構(gòu)具備廣泛的生物活性,對其結(jié)構(gòu)的進一步研究具有重要意義。本論文在已有文獻的基礎(chǔ)上,通過研究總結(jié)喹唑啉類藥物的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計并合成了15個全新的目標化合物,均以3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-基乙酸酯(1)為起始原料,經(jīng)過氯代、胺化、水解等反應(yīng)制備中間體4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h);中間體5a-5h再經(jīng)鹵代烴醚化反應(yīng)制得目標化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h);中間體5a-5g經(jīng)鹵代烴醚化和鹵代烴胺化反應(yīng)制得目標化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o),相關(guān)的中間體及目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、¹H-NMR確證。采用MTT法對部分目標化合物進行了抗腫瘤活性初...

【文章頁數(shù)】：99 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 概述
        1.1.1 惡性腫瘤概述
        1.1.2 肺癌概述
    1.2 抗腫瘤治療方式
        1.2.1 手術(shù)治療
        1.2.2 放射治療
        1.2.3 化學(xué)治療
        1.2.4 靶向治療
    1.3 抗腫瘤靶向藥物作用靶點
        1.3.1 靶點受體酪氨酸激酶
        1.3.2 靶點人表皮生長因子受體
        1.3.3 靶點EGFR突變類型
    1.4 抗腫瘤靶向藥物
        1.4.1 EGFR-TKIs作用機制
        1.4.2 EGFR-TKIs的發(fā)展
        1.4.3 吉非替尼的藥理活性和藥代動力學(xué)特征
        1.4.4 吉非替尼的應(yīng)用范圍具有的優(yōu)勢及其毒性和不良反應(yīng)
        1.4.5 EGFR-TKIs耐藥機制
    1.5 課題研究意義和內(nèi)容
        1.5.1 課題研究意義
        1.5.2 課題研究內(nèi)容
第2章 結(jié)構(gòu)設(shè)計與路線選擇
    2.1 喹唑啉類衍生物的設(shè)計
        2.1.1 喹唑啉類EGFR-TKIs的構(gòu)效關(guān)系
        2.1.2 吉非替尼衍生物的設(shè)計
    2.2 吉非替尼衍生物合成路線選擇
        2.2.1 吉非替尼衍生物合成路線選擇一
        2.2.2 吉非替尼衍生物合成路線選擇二
        2.2.3 吉非替尼衍生物合成路線選擇三
        2.2.4 本文設(shè)計合成路線
第3章 實驗部分
    3.1 實驗主要原料與儀器
        3.1.1 實驗原料
        3.1.2 實驗儀器
    3.2 實驗操作
        3.2.1 中間體4-(3-氯丙基)嗎啉(8'a)的合成
        3.2.2 中間體4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成(2)的合成
        3.2.3 中間體7-甲氧基-4-(取代苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4a-4h)的合成
        3.2.4 中間體4-[(取代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-醇(5a-5h)的合成
        3.2.5 中間體6-(3-氯丙氧基)-N-(取代苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6i-6o)的合成
        3.2.6 目標化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(8a-8h)的合成
        3.2.7 目標化合物N-(取代苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8i-8o)的合成
    3.3 藥理實驗主要試劑與儀器
        3.3.1 實驗試劑
        3.3.2 實驗儀器
    3.4 藥理實驗方法及評價指標
        3.4.1 實驗方法
        3.4.2 評價指標
第4章 結(jié)果與討論
    4.1 喹唑啉類衍生物及中間體合成討論
        4.1.1 中間體4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(2)的合成討論
        4.1.2 中間體7-甲氧基-4-(2,4-二甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(4e)的合成討論
        4.1.3 中間體7-甲氧基-4-(苯基氨基)喹唑啉-6-醇(5a)的合成討論
        4.1.4 中間體6-(3-氯丙氧基)-N-(3-甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(6n)的合成討論
        4.1.5 目標化合物N-(2,4-二甲基苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(8m)的合成討論
    4.2 目標化合物的抗腫瘤測定結(jié)果及討論
        4.2.1 目標化合物對腫瘤細胞的生長抑制率測定結(jié)果
        4.2.2 目標化合物抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系的初步討論
第5章 結(jié)論
參考文獻
附錄
在學(xué)研究成果
致謝



本文編號：3871704