發(fā)布時間：2023-04-08 18:04

　　細(xì)菌耐藥性已成為當(dāng)今十分嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生安全問題。金屬β-內(nèi)酰胺酶(Metallo-β-Lactamases,MβLs)介導(dǎo)的超級細(xì)菌對幾乎所有臨床上使用的抗生素都耐藥,包括青霉素類、頭孢類、碳青霉烯類和被稱為“抗菌藥物的最后一道防線”的糖肽類抗生素。細(xì)菌耐藥性給臨床醫(yī)學(xué)帶來了巨大挑戰(zhàn),是世界衛(wèi)生組織(WHO)和各國衛(wèi)生部門的密切關(guān)注點。應(yīng)對抗生素耐藥性的一個理想策略,是發(fā)展抗生素耐藥靶蛋白的抑制劑以其協(xié)同抗生素來滅活耐藥細(xì)菌�；谶@一思路,本論文開展了以下兩部分工作:1.設(shè)計并合成了21個磺胺類化合物,通過1H和13C NMR、HRMS表征確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)。生物活性評價表明,合成所得化合物均特異性抑制MβL Imi S(IC50=0.11-9.3μM)。酶動力學(xué)測定揭示,化合物1g和2g對Imi S展現(xiàn)出部分混合型抑制。等溫滴定微量熱(ITC)實驗證實,磺胺化合物是Imi S的可逆型抑制劑。MIC評價表明,磺胺類酶抑制劑具有協(xié)同抗菌作用,使得亞胺培南和美羅培南對產(chǎn)Imi S的大腸桿菌的抗菌活性提高了2-4倍。此外,小鼠實驗顯示磺胺抑制劑2g在體內(nèi)與美羅培南具有協(xié)同抗菌作用,單次腹膜內(nèi)給...

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1.1 抗生素
        1.1.1 抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展
        1.1.2 抗生素的分類
        1.1.3 細(xì)菌耐藥
    1.2 β-內(nèi)酰胺類抗生素
        1.2.1 β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類
        1.2.2 β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制
    1.3 萬古霉素
    1.4 β-內(nèi)酰胺酶
    1.5 金屬β-內(nèi)酰胺酶
        1.5.1 金屬β-內(nèi)酰胺酶的分類
        1.5.2 金屬β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)
        1.5.3 金屬β-內(nèi)酰胺酶的作用機(jī)理
    1.6 金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑
    1.7 選題意義及研究內(nèi)容
    參考文獻(xiàn)
第二章 磺胺類MβLs抑制劑的合成及其活性研究
    2.1 研究背景
    2.2 磺胺化合物的合成與表征
        2.2.1 磺胺化合物的合成路線
        2.2.2 儀器與試劑
        2.2.3 磺胺化合物的合成與表征
    2.3 磺胺化合物生物活性的評價
        2.3.1 儀器與試劑
        2.3.2 磺胺化合物對金屬β-內(nèi)酰胺酶的抑制活性評價
        2.3.3 磺胺化合物協(xié)同抗生素的體外抑菌活性評價
        2.3.4 磺胺化合物協(xié)同抗生素的體內(nèi)抑菌活性評價
        2.3.5 活菌體內(nèi)ImiS的實時標(biāo)記與示蹤
        2.3.6 Docking研究
        2.3.7 細(xì)胞毒性評價
    2.4 結(jié)果與討論
        2.4.1 磺胺化合物1a-j,2a-h,3e-f的合成
        2.4.2 磺胺化合物對金屬β-內(nèi)酰胺酶的抑制研究
        2.4.3 磺胺化合物協(xié)同抗生素的體外抑菌研究
        2.4.4 磺胺化合物協(xié)同抗生素的體內(nèi)抑菌研究
        2.4.5 活菌體內(nèi)ImiS的實時標(biāo)記示蹤
        2.4.6 Docking研究
        2.4.7 細(xì)胞毒性研究
    2.5 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 萬古霉素衍生物V_b的合成及其抗菌活性研究
    3.1 研究背景
    3.2 萬古霉素衍生物V_b的合成與表征
        3.2.1 儀器與試劑
        3.2.2 萬古霉素衍生物V_b的合成路線
        3.2.3 萬古霉素衍生物V_b的合成方法
        3.2.4 萬古霉素衍生物V_b的分離純化
        3.2.5 萬古霉素衍生物V_b的表征
    3.3 萬古霉素衍生物V_b的生物活性評價
        3.3.1 儀器與試劑
        3.3.2 V_b的抗菌活性評價
        3.3.3 V_b協(xié)同抗生素的抗菌活性評價
        3.3.4 耐藥細(xì)菌培養(yǎng)實驗
    3.4 結(jié)果與討論
        3.4.1 V_b的合成、純化與表征
        3.4.2 V_b的抗菌活性評價
        3.4.3 V_b協(xié)同抗生素的抗菌活性評價
        3.4.4 耐藥細(xì)菌培養(yǎng)實驗
    3.5 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
全文總結(jié)
附錄
攻讀碩士學(xué)位期間取得的科研成果
致謝



本文編號：3786227