肺部銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)感染具有病死率高、病程長(zhǎng)、治療困難等特點(diǎn),其治療亟需引起重視。目前,肺部PA感染臨床治療中存在著兩大瓶頸:傳統(tǒng)抗菌藥物耐藥性高和傳統(tǒng)制劑病灶部位藥物遞送效率低,因此研發(fā)一種裝載具有獨(dú)特抗菌機(jī)理的新型抗菌藥物,并高效遞送到肺部的藥物遞送系統(tǒng),是精準(zhǔn)治療肺部PA感染的關(guān)鍵。作為一種新型抗菌肽,聚賴氨酸(Poly-lysine,PLL)具有不同于傳統(tǒng)抗生素的獨(dú)特抗菌機(jī)理,且生物相容性好,在肺部PA感染的治療方面潛力巨大。將PLL與可直接將藥物遞送至肺部病灶的干粉吸入劑(Dry powder inhalations,DPIs)結(jié)合,是實(shí)現(xiàn)高效遞送、精準(zhǔn)治療肺部PA感染的有效途徑。然而,PLL的高吸濕性及DPIs的吸濕不穩(wěn)定對(duì)這一制劑的開(kāi)發(fā)提出了巨大的挑戰(zhàn),如何提高PLL DPIs的遞送效率和貯存穩(wěn)定性是本課題要解決的兩大關(guān)鍵問(wèn)題。本研究創(chuàng)新地利用吸濕性極低的疏水性氨基酸亮氨酸的界面富集作用及皺縮成型特性,采用噴霧干燥法成功地一步構(gòu)建了亮氨酸修飾的PLL DPIs,改善其空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì),增強(qiáng)其抗?jié)穹�(wěn)定性,有效地提高了肺部的遞送...

【文章頁(yè)數(shù)】：166 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 肺部感染
        1.1.1 肺部疾病
        1.1.2 肺部感染
        1.1.3 抗菌藥物及制劑
    1.2 抗菌肽
        1.2.1 抗菌肽的特點(diǎn)及機(jī)制
        1.2.2 聚賴氨酸
    1.3 肺部藥物傳遞系統(tǒng)
        1.3.1 干粉吸入劑
        1.3.2 干粉吸入劑的藥物遞送
        1.3.3 干粉吸入劑的穩(wěn)定貯存
        1.3.4 干粉吸入劑的載體材料
    1.4 干粉吸入劑的粉體工程學(xué)修飾
        1.4.1 微粉化修飾
        1.4.2 異型化修飾
        1.4.3 多孔化修飾
        1.4.4 包裹隔離化修飾
    1.5 本課題研究?jī)?nèi)容及意義
第二章 聚賴氨酸干粉吸入劑的制備及表征
    2.1 儀器和材料
        2.1.1 儀器
        2.1.2 材料
    2.2 方法
        2.2.1 載體材料的篩選
        2.2.2 溶劑體系的優(yōu)化
        2.2.3 工藝參數(shù)的改進(jìn)
        2.2.4 聚賴氨酸干粉吸入劑的制備
        2.2.5 粒徑分布
        2.2.6 松密度與振實(shí)密度
        2.2.7 表面形態(tài)
        2.2.8 晶型
        2.2.9 比表面積
        2.2.10 二級(jí)結(jié)構(gòu)
        2.2.11 吸濕性
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 載體材料
        2.3.2 溶劑體系
        2.3.3 工藝參數(shù)
        2.3.4 粒徑分析
        2.3.5 松裝密度與振實(shí)密度
        2.3.6 表面形態(tài)
        2.3.7 晶型
        2.3.8 比表面積
        2.3.9 二級(jí)結(jié)構(gòu)
        2.3.10 吸濕性
    2.4 小結(jié)
第三章 聚賴氨酸干粉吸入劑體外抗菌活性評(píng)價(jià)
    3.1 儀器和材料
        3.1.1 儀器
        3.1.2 材料
        3.1.3 菌株
    3.2 方法
        3.2.1 抗菌活性
        3.2.2 菌膜滲透性
        3.2.3 細(xì)菌形態(tài)及結(jié)構(gòu)
        3.2.4 蛋白質(zhì)泄漏
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 抗菌活性
        3.3.2 菌膜滲透性
        3.3.3 細(xì)菌形態(tài)及結(jié)構(gòu)
        3.3.4 蛋白質(zhì)泄漏
    3.4 小結(jié)
第四章 聚賴氨酸干粉吸入劑的肺部藥物遞送及增效機(jī)理研究
    4.1 儀器和材料
        4.1.1 儀器
        4.1.2 材料
    4.2 方法
        4.2.1 干粉吸入劑裝置的選擇
        4.2.2 含量均一度考察
        4.2.3 遞送劑量均一性測(cè)試
        4.2.4 吸入性能測(cè)定裝置
        4.2.5 排空率評(píng)價(jià)
        4.2.6 體外空氣動(dòng)力學(xué)行為考察
        4.2.7 體外釋放行為評(píng)估
        4.2.8 聚賴氨酸含量測(cè)定方法
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 含量均一度結(jié)果
        4.3.2 遞送劑量均一性評(píng)價(jià)
        4.3.3 排空率結(jié)果
        4.3.4 體外空氣動(dòng)力學(xué)行為評(píng)價(jià)
        4.3.5 體外釋放行為評(píng)估
        4.3.6 含量測(cè)定回歸方程
    4.4 小結(jié)
第五章 聚賴氨酸干粉吸入劑的成型機(jī)理及抗?jié)駲C(jī)制研究
    5.1 儀器和材料
        5.1.1 儀器
        5.1.2 材料
    5.2 方法
        5.2.1 傅里葉紅外光譜
        5.2.2 固體核磁
        5.2.3 表面張力
        5.2.4 接觸角
        5.2.5 聚賴氨酸干粉吸入劑的抗?jié)穹�(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 傅里葉紅外光譜分析
        5.3.2 固體核磁共振光譜分析
        5.3.3 表面張力
        5.3.4 接觸角
        5.3.5 成型機(jī)理
        5.3.6 聚賴氨酸干粉吸入劑的抗?jié)穹�(wěn)定性評(píng)價(jià)
        5.3.7 聚賴氨酸吸入劑的抗?jié)駲C(jī)制
    5.4 小結(jié)
第六章 聚賴氨酸干粉吸入劑的體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)
    6.1 儀器和材料
        6.1.1 儀器
        6.1.2 材料
        6.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及細(xì)菌
        6.1.4 實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)規(guī)定
    6.2 方法
        6.2.1 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的分組方案
        6.2.2 銅綠假單胞菌肺部感染模型建立
        6.2.3 給藥與樣品采集方法
        6.2.4 肺組織菌落計(jì)數(shù)
        6.2.5 血常規(guī)檢測(cè)
        6.2.6 血清炎癥因子檢測(cè)
        6.2.7 肺泡灌洗液炎癥因子測(cè)定
        6.2.8 肺組織病理學(xué)檢查
    6.3 結(jié)果與討論
        6.3.1 肺組織菌落計(jì)數(shù)結(jié)果
        6.3.2 血常規(guī)檢查結(jié)果
        6.3.3 血清炎癥因子結(jié)果
        6.3.4 肺泡灌洗液分析
        6.3.5 肺組織病理學(xué)分析
    6.4 小結(jié)
第七章 聚賴氨酸干粉吸入劑的安全性評(píng)價(jià)
    7.1 儀器和材料
        7.1.1 儀器
        7.1.2 材料
        7.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及細(xì)胞
        7.1.4 實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)規(guī)定
    7.2 方法
        7.2.1 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        7.2.2 活死細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)
        7.2.3 溶血實(shí)驗(yàn)
        7.2.4 纖毛毒性實(shí)驗(yàn)
        7.2.5 肺功能考察
        7.2.6 肺泡灌洗液及肺組織病理分析
    7.3 結(jié)果與討論
        7.3.1 細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)
        7.3.2 活死細(xì)胞染色分析
        7.3.3 溶血性評(píng)估
        7.3.4 纖毛毒性評(píng)價(jià)
        7.3.5 肺功能評(píng)估
        7.3.6 肺泡灌洗液評(píng)價(jià)
        7.3.7 肺組織病理分析
    7.4 小結(jié)
第八章 聚賴氨酸干粉吸入劑的穩(wěn)定性考察
    8.1 儀器與試劑
        8.1.1 儀器
        8.1.2 材料
    8.2 實(shí)驗(yàn)方法
        8.2.1 穩(wěn)定性考察項(xiàng)目
        8.2.2 聚賴氨酸干粉吸入劑影響因素穩(wěn)定性試驗(yàn)
        8.2.3 聚賴氨酸干粉吸入劑加速穩(wěn)定性試驗(yàn)
        8.2.4 聚賴氨酸干粉吸入劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
    8.3 結(jié)果與討論
        8.3.1 聚賴氨酸干粉吸入劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果
        8.3.2 聚賴氨酸干粉吸入劑加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
        8.3.3 聚賴氨酸干粉吸入劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
    8.4 小結(jié)
結(jié)論
課題創(chuàng)新點(diǎn)
展望
參考文獻(xiàn)
攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文
致謝



本文編號(hào)：3748466