丙型肝炎病毒（HCV）是一種血液傳播性疾病,目前,全球約有1.3～1.8億人感染丙肝,每年約有70萬人死于丙型肝炎及其并發(fā)癥。脂酰肌醇4-激酶IIIα（PI4KIIIα）是主要負責(zé)在質(zhì)膜上產(chǎn)生脂質(zhì)磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）的脂質(zhì)激酶,經(jīng)常參與病原性RNA病毒的復(fù)制,其最常被研究的作用是丙型肝炎病毒的復(fù)制,目前發(fā)現(xiàn):NS5A可以激活PI4KIIIα進而上調(diào)PI4P。合成具有選擇性PI4KIIIα抑制劑的出發(fā)點是這些抑制劑可用于對抗HCV感染。GSK-A1是一種有效的選擇性PI4KIIIα型抑制劑,其通過抑制PI4KIIIα來干擾PI4P的供應(yīng)進而抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制。查閱文獻發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有合成路線受專利保護且產(chǎn)率低,后處理復(fù)雜,不適于中試放大生產(chǎn),受合作企業(yè)委托優(yōu)化實驗合成GSK-A1及其中間體,并在合成得到目標化合物的同時,完善實驗室制備工藝,為接下來的中試研究及GSK-A1衍生物的制備做準備。本課題設(shè)計考察了兩條合成路線,通過實驗考察確定適合中試放大實驗的合成路線,即以5-溴-2-氯-3-硝基吡啶、4-嗎啉代苯胺和4-溴-2氟硝基苯等為原料,經(jīng)過硝基還原,磺�；�,硼酸酯化,環(huán)合及S... 

【文章來源】：貴州大學(xué)貴州省211工程院校

【文章頁數(shù)】：89 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
縮寫詞說明
第一章 緒論
    1.1 肝炎
        1.1.1 甲型肝炎
        1.1.2 乙型肝炎
        1.1.3 丙型肝炎
    1.2 HCV抑制劑
    1.3 PI4K激酶及PI4KⅢα抑制劑
        1.3.1 磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K激酶)
        1.3.2 磷脂酰肌醇4-激酶Ⅲα(PI4KⅢα)抑制劑
    1.4GSK-A1
        1.4.1 GSK-A1的命名及分子結(jié)構(gòu)
        1.4.2 GSK-A1的文獻合成路線
    1.5 立題依據(jù)
第二章 GSK-A1的合成路線設(shè)計
    2.1 合成路線的設(shè)計
        2.1.1 合成路線一
        2.1.2 合成路線二
    2.2 本章小結(jié)
第三章 GSK-A1的合成工藝考察
    3.1 GSK-A1合成路線一的工藝考察
        3.1.1 5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2)的合成工藝考察
        3.1.2 5-溴-2-甲氧基-3-吡啶磺酰氯(3)的合成工藝考察
        3.1.3 5 -溴-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(4)的合成工藝考察
        3.1.4 N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成工藝考察
        3.1.5 5-溴-N1-(4-嗎啉代苯基)苯-1,2-二胺(7)的合成工藝考察
        3.1.6 6-溴-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(8)的合成工藝考察
        3.1.7 5-(2-氨基-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(9)的合成工藝考察
    3.2 GSK-A1合成路線二的工藝考察
        3.2.1 2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(C2)與N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(C3)的合成工藝考察
        3.2.2 路線二N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成工藝考察
    3.3 本章小結(jié)
第四章 GSK-A1衍生物的設(shè)計與合成
    4.1 GSK-A1衍生物的設(shè)計
    4.2 GSK-A1衍生物的合成
第五章 實驗部分
    5.1 試劑和儀器
        5.1.1 主要藥品試劑
        5.1.2 儀器
    5.2 GSK-A1及其中間體的制備
        5.2.1 5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2)的合成
        5.2.2 5-溴-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(3)的合成
        5.2.3 5-溴-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(4)的合成
        5.2.4 N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成
        5.2.5 5-溴-N1-(4-嗎啉代苯基)苯-1,2-二胺(7)的合成
        5.2.6 6-溴-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(8)的合成
        5.2.7 5-(2-氨基-1-(4-嗎啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(9)的合成
        5.2.8 2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(C2)的合成
        5.2.9 N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(C3)的合成
        5.2.10 路線二N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5)的合成
    5.3 GSK-A1衍生物及其中間體的制備
        5.3.1 衍生物中間體(5a~b)的合成
        5.3.2 衍生物中間體(8a~b)的合成
        5.3.3 GSK-A1衍生物(G-1~6)的合成
    5.4 GSK-A1的結(jié)構(gòu)確證
        5.4.1 ~1HNMR譜圖分析
        5.4.2 質(zhì)譜分析
        5.4.3 IR分析
結(jié)論
致謝
參考文獻
附錄
附圖


【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3637772