JAK-STAT（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription）主要由細胞因子、跨膜受體、JAK激酶以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活因子四部分組成。許多重要的細胞因子包括白介素、干擾素、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素以及促血小板生成素都通過該信號通路傳導(dǎo)信號,JAK激酶是該信號通路中關(guān)鍵的一類蛋白,屬于非受體酪氨酸激酶,是治療自身免疫性疾病和部分血液性疾病的靶點。本課題參考現(xiàn)有JAK激酶抑制劑如托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼和培非替尼等分子特征,深入分析它們和JAK激酶的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),設(shè)計新的具有潛在JAK激酶抑制活性的化合物,并且對這些化合物進行了合成,激酶活性測試顯示部分化合物已經(jīng)具備微摩爾級別的JAK抑制活性。首先,通過分析JAK抑制劑托法替尼與JAK激酶的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),設(shè)計合成系列化合物,包括:（R）-N-（吡咯烷-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、（S）-N-（吡咯烷-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、（1r,4r）-N1-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）環(huán)己... 

【文章來源】：陜西科技大學(xué)陜西省

【文章頁數(shù)】：82 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２ＡＪＡＫ１與托法替尼的復(fù)合物結(jié)構(gòu)［５３］；?ＢＪＡＫ１?（綠色）（ＰＤＢ：?３ＥＹＧ）、ＪＡＫ２?（藍??色）（ＰＤＢ：?３ＦＵＰ）、ＪＡＫ３?（紫色）（ＰＤＢ：?３ＬＸＫ）和?ＴＹＫ２?（金色）（ＰＤＢ：?３ＬＸＮ）與托??

?Ｓｔａｌｌ?Ｓｔａｌｌ??Ｓｔａｌ３?Ｉ?Ｓｔａｔ２?ＳｔａＬ３?ＳｔａｔＪ?Ｓｉａｔ３?Ｓｌａｔ３??ＳｔａＰ?｜?ＳｌａＵ?、ｖ?Ｓｉａｔ５?Ｍｙｉ?ｉ?Ｓｒｎｔ５??ｌ?Ｓ，ａｔ＜?Ｓｔａｆ５?Ｓｔａｔ６?Ｓｔａｌ５?，，??ａＲ＇?Ｓｔａｔｅ??抗病毒?Ｔ細胞分化、?抗病毒?自身免疫?紅細胞生成??動態(tài)平衡?炎：癥性疾病?性疾病?骨輔組織生成??淋化乳獅胞發(fā)＊??Ｔ細胞、自然?炎癥性疾病??殺死細胞分化?過敏性疾病??圖１－６ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號通路與相關(guān)疾病作用圖??Ｆｉｇ．?１－６?ＪＡＫ－ＳＴＡＴ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙ?ａｎｄ?ｒｅｌａｔｅｄ?ｄｉｓｅａｓｅｓ??１．２．２?ＪＡＫ－ＳＴＡＴ與其他關(guān)鍵信號通路之間的關(guān)系??ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號通路發(fā)揮作用時，不是單獨作用的一條信號通路，與其他信??號通路共同作用，例如ｊＡＫ－ＳＴＡＴ信號通路與ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴ０Ｒ信號通路協(xié)同發(fā)??揮作用［６２］，當ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號通路的ｊＡＫ激酶被激活，受體上的酪氨酸殘基被??磷酸化時，ＳＴＡＴ２蛋白上的ＳＨ２結(jié)構(gòu)域與受體上的酪氨酸殘基結(jié)合實現(xiàn)相應(yīng)的??功能同樣ＰＩ３Ｋ蛋白結(jié)構(gòu)也有ＳＨ２結(jié)構(gòu)域，因此也能夠結(jié)合到這些磷酸化的受體??上發(fā)揮作用，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ中的Ｐ１３Ｋ蛋白與ＪＡＫ－ＳＴＡＴ中的ＳＴＡＴ２具有協(xié)??同作用，共同調(diào)節(jié)細胞之間信號傳遞［６３］；第二個方面是ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號也可以與??ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信號通路相互結(jié)合發(fā)揮作用，一個名為Ｇｒｂ２的蛋白質(zhì)對于??ＭＡＰＫ／ＥＲＭ言號通路作用很重要，具有ＳＨ２結(jié)構(gòu)域，因此同樣是能

過磷酸化修飾影響底物蛋白質(zhì)的活性；同樣它也控制著許多細胞內(nèi)的??生理活動，包括新陳代謝、細胞骨架重分布和細胞運動等。蛋白質(zhì)磷酸化是一個??相當重要的生物學(xué)過程，參與了生長發(fā)育、平衡調(diào)節(jié)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)的內(nèi)部聯(lián)絡(luò)??等各項生理功能激酶蛋白激酶按照對底物磷酸化位點的選擇性，可分為酪??氨酸激酶、絲氨酸／蘇氨酸激酶和細胞周期依賴型激酶等。蛋白激酶現(xiàn)在已經(jīng)成??為最重要的潛在藥物靶點之一?（８２＿８４］。托法替尼是第一個進入臨床階段的用于治療??炎癥性疾病的得藥物，其與ｊＡＫＩ之間的相互作用如圖１－７所示：??ｉ＂．?Ｔｏｆａｄｔｉｎｉｂ?Ｃｈ＾ｍｉｃａＴｓｔｒｕｃｔｕｒｃ＇＂?＂＇?；??？?Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ?Ｉｎｔｅｒａｃｔｓ?Ｗｉｔｈ?ＪＡＫ１?１??ｉ??????：??圖１?－７激酶抑制削與ＪＡＫ相互作用??Ｆｉｇ．?１－７?Ｋｉｎａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｉｎｔｅｒａｃｔｓ?ｗｉｔｈ?ＪＡＫ??靶點ＪＡＫ激酶開發(fā)的抑制劑主要用于治療銀屑并類風濕關(guān)節(jié)炎、真性紅??細胞增多癥、脫發(fā)、原發(fā)性血小板增多癥、潰瘍性結(jié)腸炎、骨髓化生伴骨髓纖維??化和白癜風等疾病［８５］。其中用于治療炎癥性疾病數(shù)量最多，炎癥性疾病是由于??破壞組織的抗原物質(zhì)以及一些細胞因子經(jīng)過傳遞抗原的細胞傳遞到自身的輔助??Ｔ細胞（ＴｈＯ）之后，ＴｈＯ被激活分化出具有特定功能的Ｔ細胞（例如Ｔｈｌ、Ｔｈ２??和Ｔｈｌ７），之后分泌出活化免疫細胞的細胞因子，就會導(dǎo)致炎癥性疾�。溃薄ｔ斔�??替尼、Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉ是瑞士諾華制藥公司開發(fā)的靶點ＪＡＫ１、ＪＡＫ２用于治療炎癥性??疾病的藥物，與輝瑞公司的抑制劑分子和ｊＡＫ激酶作用機理相似

【參考文獻】：
期刊論文
[1]高通量血液透析對終末期腎病患者心臟功能和IL-6、IL-8、TNF-α水平的影響[J]. 禤曉燕,李杰峰,梁子安,陳小玲,周賽,陳芳,楊愛成,吳光付.  海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2020(05)
[2]細胞因子IL-2、IL-10與高危型HPV感染和宮頸癌關(guān)系的研究進展[J]. 朱若熙,趙衛(wèi)紅,郝敏.  國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志. 2019(02)
[3]IL-1和TNF對PHA刺激T細胞增殖反應(yīng)的協(xié)同作用[J]. 劉佳佳,阪根剛,恒松德五郎.  免疫學(xué)雜志. 1991(04)

博士論文
[1]趨化因子與共刺激分子聯(lián)合基因治療肝癌的實驗研究[D]. 覃林花.第二軍醫(yī)大學(xué) 2001



本文編號：3622736