孟魯司特鈉是美國默克公司開發(fā)的一種白三烯受體拮抗劑,主要用于哮喘的治療與預防,1998年與2002年美國食品藥品管理局（FDA）先后批準其片劑（l0mg、5mg規(guī)格）與顆粒劑（4mg規(guī)格）上市,商品名稱均為順爾寧。片劑適用于15歲（10mg規(guī)格）與6歲（5mg規(guī)格）以上人群,顆粒劑適用于1歲以上人群,目前國內顆粒劑僅有原研廠家品種上市,進行顆粒劑的仿制具有良好的社會效益與經(jīng)濟效益�？诜腆w制劑仿制的關鍵在于一致性評價及有關物質質量控制。用于體外一致性評價的多pH條件溶出曲線方法要求具有良好的區(qū)分力,目前孟魯司特鈉顆粒溶出曲線方法多數(shù)不能滿足要求。有關物質方面,2018年以后孟魯司特鈉顆粒被美國藥典（USP）與英國藥典（BP）收載,但所有文獻均未說明原研顆粒各有關物質（含未知成分）的種類與來源途徑,且USP降解有關物質孟魯司特酮（Montelukast ketone）未被BP收載,其原因不明確。本文以原研孟魯司特鈉顆粒為研究對象,依據(jù)國家普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則,采用全自動溶出儀技術開展溶出曲線篩選優(yōu)化,建立了具有良好區(qū)分力的多pH溶出曲線方法;基于核殼型色譜柱技術建立... 

【文章來源】：山東大學山東省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

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圖１－２不同ｐＨ值條件下孟魯司特鈉相對離子豐度的變化曲線??

?山東大學碩士學位論文???ｙ：：ｍｍ＾ｓ＾－?＊ｔ?ｍ??ｋｍ＆＾?－；??Ｉ，潘．：ｓ＿ｗ?奮賴纖‘??圖１－３甘露醇吸濕與解吸附曲線??３．２．１．３羥丙基纖維素（ＨＰＣ）??羥丙基纖維素為高取代２－羥丙基醚纖維素，是堿化纖維素與環(huán)氧丙烷在高溫??條件下反應制得［２６］。本品按千燥品計算含羥丙氧基（Ｃ３Ｈ７０２）?５３．４－７７．５％，為白??色或類白色粉末，在水或乙醇中溶脹成膠體溶液。??在口服制劑中，主要用做粘合劑，包衣材料，緩釋材料。作為粘合劑時，既??可用于濕法制粒壓片工藝，又可用于直接壓片工藝，其常規(guī)用量范圍為２？６％，??羥丙基纖維素對于難溶性藥物具有較好的改善潤濕和増溶作用［２７］，據(jù)此分析原??研孟魯司特鈉顆粒中羥丙基纖維素是改善孟魯司特鈉溶出的關鍵物料。原研顆粒??使用的羥丙基纖維素是美國亞什蘭（Ａｓｈｌａｎｄ）公司的ＬＦ型號，該型號含羥丙基??約為５３．４％？７７．５％，屬于高取代度的羥丙基纖維素，分子量約為８００００Ｄａ，?１０％??（ｗ／ｗ）溶液的黏度為３００？６００ｍＰａ＊ｓ�？疾毂酒返奈鼭袂�，其臨界相對濕度在??６０％?以上［２８］。??１１??

?山東大學碩士學位論文???Ｃｙｃｌｅ?１?Ｓｏｒｐ?ｔ??．?－＊－Ｃｙｃｌｅ?１?Ｄｅｓｏｒｐ??ＫＷＪＷ?ｒｆａＰｗｉｒ＾Ｗｉ?＾ｊＯｋｔＪＫｓＫｆｒ＾ｓｆＭＳｒ＾?ｖ＾Ｊｉｆｃ＾ｊ＾ｇａｙｇｉｐｇ＾ｙ＾ｙ－ａｙｉ－Ｂａ１；?ｖｉＢｉＪＰ＾１＾??二?截售寶窘ｄ??＼?ｉｒｉｆ＾＜．＾ｙ－－ｉ?ｖ?ｉｆｆｆ，？??監(jiān)賽零參飛獲蘋??備變參４?羞??圖１－４羥丙基纖維素吸濕與解吸附曲線??３．２．１．４硬脂酸鎂??硬脂酸鎂為白色細粉，微有特臭，有滑膩感。在水、乙醇或乙醚中不溶，主??要用作潤滑劑、助流劑、抗粘劑。制粒工藝中使用硬脂酸鎂，制得的顆粒具有良??好的流動性與可壓性［２９］，原研孟魯司特鈉顆粒單劑量包裝僅〇．５ｇ，屬于小規(guī)格??制劑，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑、助流劑可以提高顆粒的流動性，保證包裝劑量??的準確性。??３．３毒理學??３．３．１急性毒性??分別采用小鼠和大鼠進行急性毒性實驗，當孟魯司特鈉的單次口服劑量高達??５０００ｍｇ／ＫＧ時（小鼠為１５０００ｍｇ／ｍ２和大鼠為２９５００ｍｇ／ｍ２），未出現(xiàn)死亡，口服??半數(shù)致死量（ＬＤ５Ｑ）?＞５０００ｍｇ／ＫＧ，此劑量為進行測試的最大劑量，相當于成人??日推薦劑量的２５０００倍（體重按５０ＫＧ計）［３Ｇ］。??３．３．２長期毒性??采用猴子和大鼠進行了長達５３周的長期毒性實驗，采用幼猴和小鼠中進行??了長達］４周的長期毒性實驗，試驗結果顯示各動物對孟魯司特鈉具有良好的耐??受性，并且使用的劑量安全范圍較寬。實驗中對任何動物使用至少１２５倍對人推??薦劑量時，未發(fā)現(xiàn)毒理學指標有任何影響。給予成人和兒童患者治療劑量孟魯司??特鈉，均未

【參考文獻】：
期刊論文
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碩士論文
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本文編號：3622750