炎癥是機(jī)體對(duì)病原體感染和組織損傷的應(yīng)激防御反應(yīng),對(duì)維持機(jī)體健康起著重要作用。然而炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體也有著雙重效用,慢性炎癥可導(dǎo)致其他疾病發(fā)生,研究表明慢性炎癥是誘發(fā)腫瘤的重要因素。盡管目前在抗炎藥物和其生物制劑的研發(fā)方面已取得了許多成就,但由于慢性炎癥的病理機(jī)制的復(fù)雜性,藥物針對(duì)炎癥部位的反應(yīng)仍不盡人意,無法逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展,并且現(xiàn)有的抗炎藥物都存在不同程度的副作用,成為困擾慢性炎癥治療的難題。透明質(zhì)酸（HA）是生物內(nèi)源性大分子糖類化合物,是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分部分,大量分布于人眼、皮膚、關(guān)節(jié)腔和滑液中。近年來HA由于其本身無免疫原性、無毒以及其特殊的物化性質(zhì)和生理功能,被廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的治療、眼科手術(shù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,起到關(guān)節(jié)潤(rùn)滑、緩解疼痛、分子屏障、表皮和腔內(nèi)填充,以及促進(jìn)內(nèi)源性組織損傷修復(fù)機(jī)制的生物作用。因此,研發(fā)具有抗炎活性的新型HA衍生物已成為高效低毒抗炎藥物研究的新方向。本研究以天然HA為原料通過化學(xué)反應(yīng)修飾獲得一系列HA衍生物,通過質(zhì)譜（ESI-TOF-MS和MALDI-TOF-MS）以及核磁共振（NMR）分析技術(shù)對(duì)合成的HA衍生物進(jìn)行表征。同時(shí),選取兩種不同合成方法獲得的具有... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

JAK-STAT信號(hào)通路傳遞示意圖[6]

第1章緒論4素（IL）-1、腫瘤壞死因子（TNF）-α和滲透壓改變因素刺激而活化，故被稱為應(yīng)激誘導(dǎo)的MAPK[9]。用LPS刺激小鼠巨噬細(xì)胞后，巨噬細(xì)胞內(nèi)的p38蛋白發(fā)生磷酸化，通過抑制p38蛋白的磷酸化，可以有效降低巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-α的表達(dá)，充分說明炎癥反應(yīng)中TNF-α的表達(dá)與p38途徑密切相關(guān)；第三條途徑為Ras-Raf-ERK途徑，其主要功能是調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和增殖分化。生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶將信號(hào)傳遞至Ras蛋白，Ras-GTP進(jìn)一步與Raf結(jié)合，再形成短時(shí)的膜錨定信號(hào)，使Raf被激活。激活后的Raf使促分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MEK）上的絲氨酸殘基磷酸化而激活MEK，受激活的MEK為MEK1和MEK2，活化后的MEK則激活促分裂原激活的蛋白激酶（ERK），活化后的ERK可磷酸化一系列反應(yīng)底物和增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄分子最終促進(jìn)細(xì)胞增殖[10]。圖1.2MAPK信號(hào)通路傳遞示意圖[11]Figure1.2SchematicdiagramofMAPKsignaltransmission[11]1.1.2.3NF-κB信號(hào)通路NF-κB是一種可特異性結(jié)合B細(xì)胞免疫球蛋白的κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列的細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB與一大類基因的調(diào)控表達(dá)相關(guān)，其中就包括細(xì)胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α、GM-CSF、LTα、LTβ），在免疫細(xì)胞的激活、細(xì)胞凋亡、腫瘤形成、病毒復(fù)制和炎癥反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用[12,13]。NF-κB家族成員包括：c-Rel，RelA（p65），RelB，NF-κB1（p50蛋白及其前體p105）和NF-κB（p52蛋白及其前體p100），各家族成員之間可相互結(jié)合從而形成同源或異源二聚體，其中p50/p65二聚體是哺乳動(dòng)物中是最重要和最常見

第1章緒論5的二聚體。NF-κB家族成員的相同點(diǎn)是都具有一個(gè)同樣的結(jié)構(gòu)域Relhomologydomain（RHD），一個(gè)由300個(gè)氨基酸組成的在結(jié)構(gòu)上高度保守的結(jié)構(gòu)域，主要功能是DNA結(jié)合、蛋白二聚體化及與NF-κB抑制蛋白（inhibitoryproteinofκB，IκB）結(jié)合。IκB激酶（IκK）的主要功能是使IκB磷酸化從而激活I(lǐng)κB，IκK由α、β、γ三種亞基組成，其中IκKα和IκKβ都具有激酶結(jié)構(gòu)域，可識(shí)別IκB上特定的絲氨酸位點(diǎn)使其磷酸化，IκKγ作為調(diào)節(jié)亞基可促進(jìn)IκKα和IκKβ的進(jìn)一步結(jié)合，形成穩(wěn)定的三聚體。以p65/p50二聚體為例，NF-κB信號(hào)通路傳導(dǎo)的基本過程如圖1.3所示：在未受細(xì)胞因子刺激的細(xì)胞內(nèi)，p65/p50二聚體常態(tài)下與IκB結(jié)合，IκB可抑制p65/p50二聚體的活性從而形成了無活性復(fù)合物。在受細(xì)胞因子刺激后，首先IκK被激活，進(jìn)一步磷酸化IκB蛋白，泛素連接酶復(fù)合體可識(shí)別磷酸化后的IκB蛋白，最終使IκB蛋白被蛋白酶體依賴的方式降解無法繼續(xù)結(jié)合p65/p50二聚體，導(dǎo)致p65/p50二聚體被釋放，最后進(jìn)入細(xì)胞核中啟動(dòng)相關(guān)靶基因的表達(dá)。圖1.3NF-κB信號(hào)通路傳遞示意圖[6]Figure1.3SchematicdiagramofNF-κBsignalingpathway[6]1.2炎癥細(xì)胞因子1.2.1炎癥細(xì)胞因子簡(jiǎn)述細(xì)胞因子是一類參與調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的蛋白質(zhì)，機(jī)體內(nèi)的多種細(xì)胞都可以分泌細(xì)胞因子，在細(xì)胞因子中參與調(diào)控炎癥相關(guān)反應(yīng)的即為炎癥細(xì)胞因子。炎癥細(xì)胞因子在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中有重要地位，通過對(duì)炎癥因子的調(diào)控可間接調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，純重組的炎癥因子或者炎癥因子抑制劑在臨床上用于癌癥和炎癥感染等

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Influence of dexamethasone on inflammatory mediators and NF-κB expression in multiple organs of rats with severe acute pancreatitis[J]. Xi-Ping Zhang, Department of General Surgery, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Ling Zhang, Class s0201 of Seven Year’s Clinical Medicine, Shanxi Medical University, Taiyuan 310001, Shanxi Province, China Lin-Jie Chen, Zhejiang University of Traditional Chinese Medical, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China Qi-Hui Cheng, Department of Gynaecology and Obstetrics, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Jian-Mei Wang, Supply Room, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Wei Cai, Hai-Ping Shen, Jun Cai, Operating Room, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China.  World Journal of Gastroenterology. 2007(04)
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[4]透明質(zhì)酸的皮膚保健功能[J]. 杜平中.  中國(guó)生化藥物雜志. 1998(05)



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