糖尿病是一個(gè)全球性健康問題,被認(rèn)為是歷史上最大的流行病之一。而Ⅱ型糖尿病（T2DM）約占所有糖尿病病例的86%,其特征是由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用受損導(dǎo)致的高血糖。人體肝臟果糖-1,6-二磷酸酶（Hu-FBPase）是糖異生途徑中的一個(gè)速控酶,其在內(nèi)源性葡萄糖過量生產(chǎn)中的作用已被廣泛認(rèn)識(shí),成為治療Ⅱ型糖尿病的重要靶點(diǎn)。Hu-FBPase是一個(gè)同源四聚體,每個(gè)單體上均含有一個(gè)底物結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)AMP變構(gòu)位點(diǎn)。目前針對(duì)Hu-FBPase抑制劑的設(shè)計(jì)主要是結(jié)合于AMP變構(gòu)位點(diǎn)的抑制劑,其作用方式為可逆的非共價(jià)結(jié)合,因此其抑制效果的有效時(shí)長較短;且此類抑制劑大多數(shù)是AMP類似物,而AMP廣泛參與人體重要的生理調(diào)控,因此作用于AMP變構(gòu)位點(diǎn)的抑制劑往往伴隨著選擇性差以及毒副作用較大的問題。而開發(fā)一個(gè)作用于新位點(diǎn)的新藥物所需成本高、時(shí)間長,所以我們采取老藥新用策略設(shè)計(jì)靶向Hu-FBPase新位點(diǎn)的新降糖藥物。本文主要進(jìn)行了以下研究工作:1.測試了戒酒藥物雙硫侖對(duì)Hu-FBPase的抑制活性,發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以抑制Hu-FBPase,其IC50為2.65±0.31 μM;探求其作用方式為共價(jià)結(jié)合于C... 

【文章來源】：華中師范大學(xué)湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１?２０１９年全球糖尿病患者分布情況［２］??糖尿病主要分為Ｉ型糖尿病和ＩＩ型糖尿�。ǎ裕玻模停黄渲�，Ｉ型糖尿病是由自??

碩士學(xué)位論文??Ｎ４?ＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??Ａ?Ｂ??Ｉｎｓｕｌｉｎ?ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ?Ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒ＜？ｐｏｒ？ｅ?Ｅｎｈａｎｃｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒｃ＾ｉｏｎｓ＾??Ｃ??Ｉｎｓｕｔｉｎ?ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒｅｓｐｏｎｓｅ??圖１．２?ｐ胰腺細(xì)胞與胰島素敏感組織的反饋調(diào)節(jié)??１丄３?ＩＩ型糖尿病的治療現(xiàn)狀??Ｔ２ＤＭ是以高血糖為特征的代謝性疾病，患者體內(nèi)的高血糖水平主要是由胰島??素抵抗引起的。在制定Ｔ２ＤＭ的治療方案時(shí)必須改善胰島素抵抗，控制患者的血糖??水平。目前一些治療Ｔ２ＤＭ的口服藥物可以降血糖，比如二甲雙胍、胰高血糖素樣??肽－ｌ（ＧＬＰｌ）類似物、二肽基肽－４（ＤＰＰ４）抑制劑、鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２（ＳＧＬＴ２）??抑制劑、磺酰脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物。??１、二甲雙狐??治療糖尿病最常用的是二甲雙胍（Ｎ，Ｎ－二甲基雙胍），這是一種減少糖異生的??雙胍類化合物［１４］。它被廣泛使用的原因是它能降低血糖水平而不引起低血糖或體重??增加，具有良好的安全性［ｉ５］。但它也伴隨著惡心等胃腸道副作用，這可能是由于它??對(duì)多種組織的影響［１６］。此外，二甲雙胍對(duì)血糖水平的控制通常隨著時(shí)間的推移而降??低，因此需要與其他藥物聯(lián)合治療［１７］。目前，二甲雙胍降血糖的分子機(jī)制尚未明確。??３??

壯學(xué)位論文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??糖水平。為了尋找更有效的方法來維持葡萄糖水平，對(duì)肝臟中與葡萄糖代謝相關(guān)的??不同藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了大規(guī)模的研宄，由于Ｔ２ＤＭ患者的高血糖主要是由糖異生??（ＧＮＧ）途徑引起的，我們把研宄重點(diǎn)置于參與ＧＮＧ過程的酶１２６］。??１．２．１糖異生??人體內(nèi)的糖代謝主要有糖異生和糖酵解兩個(gè)過程。糖異生是非糖前體如乳酸、??甘油、氨基酸等轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程。糖酵解是在無氧條件下，葡萄糖在細(xì)??胞質(zhì)中被分解成為丙酮酸的過程，如圖１．９所示。糖異生途徑并不是糖酵解的簡單??逆反應(yīng)。雖然糖異生過程中有七步反應(yīng)是糖酵解中的逆反應(yīng)，它們由相同的酶催化??進(jìn)行，但還必需利用另外四步糖酵解中不曾出現(xiàn)的酶促反應(yīng)，繞過酵解過程中不可??逆的三個(gè)反應(yīng)，代價(jià)是更多的能量消耗。??糖異生保證了人體的血糖含量處于正常水平。糖異生過程主要與三種酶有關(guān)：??人體果糖－１，６－二磷酸酶（Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖－６－磷酸酶。??其中Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ是一個(gè)重要的調(diào)控酶，它催化糖異生過程中的倒數(shù)第二步，將果糖??－１，６－二磷酸（ＦＢＰ）轉(zhuǎn)化為果糖－６－磷酸，控制著整個(gè)ＧＮＧ過程的速率［２７］。抑制??Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ就能夠抑制ＧＮＧ，從而降低血糖水平同時(shí)又避免直接影響糖原分解、糖??酵解和三羧酸循環(huán)［２８］。因此，Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ可作為治療Ｔ２ＤＭ的一個(gè)重要的藥理靶點(diǎn)。??Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ?Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ??Ａ了ｐ?Ｇｌｕｃｏｓｅ?，?Ｐ．??ｈｅｘｏｋｔｎａｓｅ?Ｇｉｕｃｏｓｅ?９?丨沉〇ｓｅ?６＊ｐｈｏｓｐｈａｔａａｅ?統(tǒng)行?４??ＡＤＰ?＊?


本文編號(hào)：3584010