眾所周知,腦腫瘤是一類對人類危害性極大的惡性腫瘤,且由于血腦屏障（BBB）的存在,使得目前很多抗腫瘤藥物無法進入腦內(nèi),即使能夠進入,也經(jīng)常會因為毒副作用或者耐藥性的存在而導(dǎo)致療效不佳,所以用于治療腦腫瘤的藥物是及其有限的。因此,開發(fā)能夠透過血腦屏障的抗腫瘤藥物具有里程碑式的意義。大量研究表明,在血腦屏障和腫瘤細胞膜表面都有著高度表達的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）,可通過配體-載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運作用輔助藥物透過血腦屏障,并增強藥物對腦腫瘤病變區(qū)的靶向性。因此,本課題利用GLUT1為藥物靶點,設(shè)計并合成了一系列新型的單糖綴合的抗腫瘤天然產(chǎn)物。本研究中,我們選取了與GLUT1有著天然親和力的D-葡萄糖、D-半乳糖和D-甘露糖作為攜帶腫瘤藥物的配體,其可與GLUT1進行特異性結(jié)合實現(xiàn)跨血腦屏障的運輸功能。其次,選取天然產(chǎn)物喜樹堿、鬼臼毒素、紫蘇醇作為抗腫瘤效應(yīng)分子,采用丁二酸等二元羧酸偶聯(lián)進行糖基化修飾合成一系列糖綴合物,共計18個化合物,并用核磁、質(zhì)譜等手段對其進行了表征。通過體外抗腫瘤細胞增殖活性測試實驗表明,喜樹堿糖綴合物L(fēng)QF-A4、LQF-A5、LQF-A6對于膠質(zhì)瘤細胞U251的抗腫... 

【文章來源】：廣東工業(yè)大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：122 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

跨血腦屏障藥物輸送概圖

第一章緒論7Figure1-4Overviewofdrugdeliveryacrossblood-brainbarrier載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運（CMT）系統(tǒng)通常在腦微血管內(nèi)皮的腔膜和腔外膜上表達[31]。在載體介導(dǎo)的所有轉(zhuǎn)運蛋白中，表達量最大的是GLUT1，屬于平衡轉(zhuǎn)運體，轉(zhuǎn)運效率高，是轉(zhuǎn)運能力最強的蛋白之一[22]。它可以有效地將葡萄糖，一種活躍的小分子和跨越血腦屏障的腦功能維持所需的基本能量資源運輸?shù)侥X中。這種獨特的特征也使其成為腦靶向藥物的潛在轉(zhuǎn)運蛋白[32]。GLUT1作為載體蛋白，在藥物發(fā)現(xiàn)和改進的領(lǐng)域中具有廣泛的運用。1.3GLUT1研究進展1.3.1GLUT1概述GLUT1作為葡萄糖轉(zhuǎn)運體，對于葡萄糖等單糖的識別具有專一性，它作為重要載體蛋白，介導(dǎo)葡萄糖順濃度梯度進入胞漿內(nèi)[33]。作為跨膜蛋白，它是第一個被分離出來的葡萄糖轉(zhuǎn)運體的亞型，也是MFS家族的膜蛋白中研究更多的[34]。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)藥物經(jīng)糖基化修飾后可以經(jīng)GLUT1特異性識別并轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運物質(zhì)有D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、2-脫氧-D-葡萄糖、氨基葡萄糖等己糖類物質(zhì)[35]，每個腦微血管內(nèi)皮細胞上約有6×106個GLUT1，且轉(zhuǎn)運速率相當(dāng)之大[36]。因此，靶向于葡萄糖轉(zhuǎn)運體跨血腦屏障的運載方法將會引起研究者更廣泛的關(guān)注。圖1-5GLUT1結(jié)構(gòu)圖[33]Figure1-5GLUT1Structurediagram[33]GLUT1為糖蛋白，它存在于腦微血管內(nèi)皮細胞的腔內(nèi)膜和腔外膜上[37]。它主要

第一章緒論9性和非依賴性轉(zhuǎn)運蛋白[46]。盡管一些研究聲稱，鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體也可能存在于大腦中，但非依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體在大腦中被認為是有功能的[47]。如下是非依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體的轉(zhuǎn)運模式示意圖（圖1-6），葡萄糖分子從膜外結(jié)合進GLUT1外開的口袋，蛋白構(gòu)象的變化使得口袋向外閉合并向內(nèi)打開，進而將葡萄糖釋放到細胞膜內(nèi)，完成葡萄糖的轉(zhuǎn)運[48]。圖1-6GLUT1轉(zhuǎn)運葡萄糖模式示意圖[48]Figure1-6SchematicdiagramofGLUT1transportingglucose[48]葡萄糖結(jié)合位點理論允許合理設(shè)計葡萄糖類似物以及可以利用GLUT1增強前藥的血腦屏障滲透性[49]。圖1-7表示的是GLUT1的表面葡萄糖結(jié)合位點的建議和簡化模型，虛線表示轉(zhuǎn)運蛋白與葡萄糖之間的氫鍵。結(jié)合位點的簡化模型可以用于葡萄糖前體藥物設(shè)計，因為它顯示哪個羥基對底物結(jié)合是重要的[50]。其中D-葡萄糖的C-1、C-3和C-4位的羥基發(fā)揮氫鍵受體的作用，C-6位連一個較大的疏水性基團可以增大D-葡萄糖與GLUT1的親和力[35]。圖1-7GLUT1的表面葡萄糖結(jié)合位點的建議和簡化模型

【參考文獻】：
期刊論文
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[4]轉(zhuǎn)運蛋白在藥物血腦屏障轉(zhuǎn)運中的重要作用[J]. 陸榕,孫進,趙春順,何仲貴.  中國新藥與臨床雜志. 2007(01)
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碩士論文
[1]GLUT1對D-葡萄糖類似物轉(zhuǎn)運作用的研究和皂苷類H5N1病毒進入抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 任素梅.復(fù)旦大學(xué) 2012



本文編號：3541706