PD-1/PD-L1小分子免疫抑制劑的設計、合成及活性篩選
發(fā)布時間：2021-07-08 22:00
從免疫調節(jié)的角度分析,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是由于其免疫機制受到抑制而不能正常抵御腫瘤細胞侵襲的結果。腫瘤免疫治療已成為當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向。其中,發(fā)展較快且較為成熟的是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑,目前已有六種藥物被批準上市。本文基于聯苯類PD-1/PD-L1小分子抑制劑的結構,查閱相關文獻報道,分析并總結該類抑制劑的藥效團模型,分別通過閉環(huán)原理和生物電子等排原理,設計得到兩個系列目標化合物:系列一,含嘧啶結構的聯苯類小分子化合物;系列二,含三嗪結構的聯苯類小分子化合物。通過對兩個系列化合物結構的逆合成分析,確定了目標化合物的合成路線,基于合成路線,通過反復摸索和條件優(yōu)化,確定了合成方法和反應條件,最終合成得到36個目標化合物,其結構全部經過高分辨質譜和核磁共振氫譜的確證。采用均相時間分辨熒光法,以BMS-37為陽性對照藥,對合成得到的兩個系列化合物進行體外PD-1/PD-L1抑制活性篩選。結果表明,大部分化合物在1μM濃度下,都能在一定程度上抑制PD-1與PD-L1蛋白結合,初步證明了結構設計思想的可行性。其中,系列一化合物中HK-3的抑制活性最強,抑制率為69....
【文章來源】：華僑大學福建省
【文章頁數】：123 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
PD-1/PD-L1通路調節(jié)T細胞活性的作用機制PD-1的天然配體有兩個，分別為PD-L1和PD-L2[25]
7關動物試驗結果表明，AUNP-12在低劑量時就可以產生抑制腫瘤細胞的增殖和擴散的作用，具有良好的抗PD-L1活性和安全性[37]。2015年，Aurigene公司又開發(fā)了一類環(huán)肽類化合物。實驗證明，化合物2能在一定程度上使腫瘤轉移的發(fā)生率下降54%[38]。在小鼠脾細胞增殖挽救試驗中，化合物3和4均有不俗的表現，挽救率分別達到95%和94%[39]。圖1.2多肽類PD-1/PD-L1小分子抑制劑2016年，百時美施貴寶公司(BMS)公開了一種環(huán)肽類PD-1/PD-L1抑制劑，在均向時間分辨熒光實驗中，代表化合物BMS-11179的lC50為3nmol/L[40]。
91.4.2.3二唑類化合物CA-170是首個進入臨床研究的一款口服有效的PD-1小分子免疫抑制劑。由Curis和Aurigene公司共同開發(fā)。在100nmol/L給藥劑量下，化合物9對小鼠脾細胞增殖的挽救率達到了99%[43]。圖1.5二唑類PD-1/PD-L1小分子抑制劑在2016年的I期臨床試驗中，CA-170表現出良好的抗實體瘤和淋巴瘤作用[44]。在2017的Ⅱ期臨床試驗中，CA-170在治療非小細胞肺癌和霍奇金淋巴瘤方面取得了重大突破，整體臨床收益率均超過70%。值得注意的是CA-170的400mg劑量組的臨床收益率與PD-1/PD-L1抗體相當[45]。1.4.2.4聯苯類化合物第一篇聯苯類化合物的專利在2015年被BMS公司公開，該類化合物具有較高的抑制PD-1/PD-L1結合的生物活性，部分化合物的體外抑制活性小于100nmol/L。其中化合物11和12的IC50分別達到了18和22nmol/L[46]。此后，BMS公司一直致力于開發(fā)結構新穎，活性更強的聯苯小分子抑制劑。研究人員通過在聯苯環(huán)的末端引入1,4-苯并二噁烷，并在中間苯環(huán)上引入間氰基芐醇結構，從而得到了活性更強的小分子抑制劑，代表性化合物13的IC50為2.25nmol/L，14的IC50為1.4nmol/L[47]。隨后，研究人員通過在聯苯環(huán)上引入親水基團來提高化合物的水溶性，旨在得到活性更強的化合物。經過結構優(yōu)化，篩選得到了IC50<1nmol/L的化合物為15和16，它們的IC50分別是0.48和0.88nmol/L[48]。更令人驚訝的是，研究人員在化合物13、14結構的基礎上，合成了一系列呈“中心對稱”的化合物，它們也表現出了較強的抑制PD-1/PD-L1結合的生物活性，其中18的IC50為0.04nmol/L[49]。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]Suzuki反應中催化體系的研究進展[J]. 吳莉,龍雨,馬建泰,呂功煊. 分子催化. 2019(03)
[2]免疫檢查點PD-1/PD-L1小分子抑制劑的研究進展[J]. 田季平,張劍,周金培,張惠斌. 中國藥科大學學報. 2019(01)
[3]拉帕替尼類似物的合成及抗腫瘤活性研究[J]. 劉娟,張婭玲,張喜全,顧紅梅,李寶林. 化學通報. 2016(04)
[4]羧酸酯還原制備醇的方法研究進展[J]. 林世博,李喆宇,羅剛,陳宇瑛. 化工進展. 2014(05)
[5]鼠抗人PD-L1單克隆抗體的制備及鑒定[J]. 陳嬌,戴麗娜,王輝,馮云,李小玉,陳思秀,張平. 四川大學學報(醫(yī)學版). 2011(01)
博士論文
[1]PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑的發(fā)現[D]. 劉安.吉林大學 2016
本文編號：3272411
【文章來源】：華僑大學福建省
【文章頁數】：123 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
PD-1/PD-L1通路調節(jié)T細胞活性的作用機制PD-1的天然配體有兩個，分別為PD-L1和PD-L2[25]
7關動物試驗結果表明，AUNP-12在低劑量時就可以產生抑制腫瘤細胞的增殖和擴散的作用，具有良好的抗PD-L1活性和安全性[37]。2015年，Aurigene公司又開發(fā)了一類環(huán)肽類化合物。實驗證明，化合物2能在一定程度上使腫瘤轉移的發(fā)生率下降54%[38]。在小鼠脾細胞增殖挽救試驗中，化合物3和4均有不俗的表現，挽救率分別達到95%和94%[39]。圖1.2多肽類PD-1/PD-L1小分子抑制劑2016年，百時美施貴寶公司(BMS)公開了一種環(huán)肽類PD-1/PD-L1抑制劑，在均向時間分辨熒光實驗中，代表化合物BMS-11179的lC50為3nmol/L[40]。
91.4.2.3二唑類化合物CA-170是首個進入臨床研究的一款口服有效的PD-1小分子免疫抑制劑。由Curis和Aurigene公司共同開發(fā)。在100nmol/L給藥劑量下，化合物9對小鼠脾細胞增殖的挽救率達到了99%[43]。圖1.5二唑類PD-1/PD-L1小分子抑制劑在2016年的I期臨床試驗中，CA-170表現出良好的抗實體瘤和淋巴瘤作用[44]。在2017的Ⅱ期臨床試驗中，CA-170在治療非小細胞肺癌和霍奇金淋巴瘤方面取得了重大突破，整體臨床收益率均超過70%。值得注意的是CA-170的400mg劑量組的臨床收益率與PD-1/PD-L1抗體相當[45]。1.4.2.4聯苯類化合物第一篇聯苯類化合物的專利在2015年被BMS公司公開，該類化合物具有較高的抑制PD-1/PD-L1結合的生物活性，部分化合物的體外抑制活性小于100nmol/L。其中化合物11和12的IC50分別達到了18和22nmol/L[46]。此后，BMS公司一直致力于開發(fā)結構新穎，活性更強的聯苯小分子抑制劑。研究人員通過在聯苯環(huán)的末端引入1,4-苯并二噁烷，并在中間苯環(huán)上引入間氰基芐醇結構，從而得到了活性更強的小分子抑制劑，代表性化合物13的IC50為2.25nmol/L，14的IC50為1.4nmol/L[47]。隨后，研究人員通過在聯苯環(huán)上引入親水基團來提高化合物的水溶性，旨在得到活性更強的化合物。經過結構優(yōu)化，篩選得到了IC50<1nmol/L的化合物為15和16，它們的IC50分別是0.48和0.88nmol/L[48]。更令人驚訝的是，研究人員在化合物13、14結構的基礎上，合成了一系列呈“中心對稱”的化合物，它們也表現出了較強的抑制PD-1/PD-L1結合的生物活性，其中18的IC50為0.04nmol/L[49]。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]Suzuki反應中催化體系的研究進展[J]. 吳莉,龍雨,馬建泰,呂功煊. 分子催化. 2019(03)
[2]免疫檢查點PD-1/PD-L1小分子抑制劑的研究進展[J]. 田季平,張劍,周金培,張惠斌. 中國藥科大學學報. 2019(01)
[3]拉帕替尼類似物的合成及抗腫瘤活性研究[J]. 劉娟,張婭玲,張喜全,顧紅梅,李寶林. 化學通報. 2016(04)
[4]羧酸酯還原制備醇的方法研究進展[J]. 林世博,李喆宇,羅剛,陳宇瑛. 化工進展. 2014(05)
[5]鼠抗人PD-L1單克隆抗體的制備及鑒定[J]. 陳嬌,戴麗娜,王輝,馮云,李小玉,陳思秀,張平. 四川大學學報(醫(yī)學版). 2011(01)
博士論文
[1]PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑的發(fā)現[D]. 劉安.吉林大學 2016
本文編號：3272411
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