從免疫調(diào)節(jié)的角度分析,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是由于其免疫機(jī)制受到抑制而不能正常抵御腫瘤細(xì)胞侵襲的結(jié)果。腫瘤免疫治療已成為當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向。其中,發(fā)展較快且較為成熟的是PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑,目前已有六種藥物被批準(zhǔn)上市。本文基于聯(lián)苯類PD-1/PD-L1小分子抑制劑的結(jié)構(gòu),查閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,分析并總結(jié)該類抑制劑的藥效團(tuán)模型,分別通過閉環(huán)原理和生物電子等排原理,設(shè)計(jì)得到兩個(gè)系列目標(biāo)化合物:系列一,含嘧啶結(jié)構(gòu)的聯(lián)苯類小分子化合物;系列二,含三嗪結(jié)構(gòu)的聯(lián)苯類小分子化合物。通過對(duì)兩個(gè)系列化合物結(jié)構(gòu)的逆合成分析,確定了目標(biāo)化合物的合成路線,基于合成路線,通過反復(fù)摸索和條件優(yōu)化,確定了合成方法和反應(yīng)條件,最終合成得到36個(gè)目標(biāo)化合物,其結(jié)構(gòu)全部經(jīng)過高分辨質(zhì)譜和核磁共振氫譜的確證。采用均相時(shí)間分辨熒光法,以BMS-37為陽(yáng)性對(duì)照藥,對(duì)合成得到的兩個(gè)系列化合物進(jìn)行體外PD-1/PD-L1抑制活性篩選。結(jié)果表明,大部分化合物在1μM濃度下,都能在一定程度上抑制PD-1與PD-L1蛋白結(jié)合,初步證明了結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)思想的可行性。其中,系列一化合物中HK-3的抑制活性最強(qiáng),抑制率為69.... 

【文章來源】：華僑大學(xué)福建省

【文章頁(yè)數(shù)】：123 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

PD-1/PD-L1通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的作用機(jī)制PD-1的天然配體有兩個(gè)，分別為PD-L1和PD-L2[25]

7關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，AUNP-12在低劑量時(shí)就可以產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散的作用，具有良好的抗PD-L1活性和安全性[37]。2015年，Aurigene公司又開發(fā)了一類環(huán)肽類化合物。實(shí)驗(yàn)證明，化合物2能在一定程度上使腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率下降54%[38]。在小鼠脾細(xì)胞增殖挽救試驗(yàn)中，化合物3和4均有不俗的表現(xiàn)，挽救率分別達(dá)到95%和94%[39]。圖1.2多肽類PD-1/PD-L1小分子抑制劑2016年，百時(shí)美施貴寶公司(BMS)公開了一種環(huán)肽類PD-1/PD-L1抑制劑，在均向時(shí)間分辨熒光實(shí)驗(yàn)中，代表化合物BMS-11179的lC50為3nmol/L[40]。

91.4.2.3二唑類化合物CA-170是首個(gè)進(jìn)入臨床研究的一款口服有效的PD-1小分子免疫抑制劑。由Curis和Aurigene公司共同開發(fā)。在100nmol/L給藥劑量下，化合物9對(duì)小鼠脾細(xì)胞增殖的挽救率達(dá)到了99%[43]。圖1.5二唑類PD-1/PD-L1小分子抑制劑在2016年的I期臨床試驗(yàn)中，CA-170表現(xiàn)出良好的抗實(shí)體瘤和淋巴瘤作用[44]。在2017的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，CA-170在治療非小細(xì)胞肺癌和霍奇金淋巴瘤方面取得了重大突破，整體臨床收益率均超過70%。值得注意的是CA-170的400mg劑量組的臨床收益率與PD-1/PD-L1抗體相當(dāng)[45]。1.4.2.4聯(lián)苯類化合物第一篇聯(lián)苯類化合物的專利在2015年被BMS公司公開，該類化合物具有較高的抑制PD-1/PD-L1結(jié)合的生物活性，部分化合物的體外抑制活性小于100nmol/L。其中化合物11和12的IC50分別達(dá)到了18和22nmol/L[46]。此后，BMS公司一直致力于開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎，活性更強(qiáng)的聯(lián)苯小分子抑制劑。研究人員通過在聯(lián)苯環(huán)的末端引入1,4-苯并二噁烷，并在中間苯環(huán)上引入間氰基芐醇結(jié)構(gòu)，從而得到了活性更強(qiáng)的小分子抑制劑，代表性化合物13的IC50為2.25nmol/L，14的IC50為1.4nmol/L[47]。隨后，研究人員通過在聯(lián)苯環(huán)上引入親水基團(tuán)來提高化合物的水溶性，旨在得到活性更強(qiáng)的化合物。經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，篩選得到了IC50<1nmol/L的化合物為15和16，它們的IC50分別是0.48和0.88nmol/L[48]。更令人驚訝的是，研究人員在化合物13、14結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，合成了一系列呈“中心對(duì)稱”的化合物，它們也表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑制PD-1/PD-L1結(jié)合的生物活性，其中18的IC50為0.04nmol/L[49]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
[1]PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)[D]. 劉安.吉林大學(xué) 2016



本文編號(hào)：3272411