目的:腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)主要促進(jìn)因子超級(jí)家族成員2a（major facilitator super family domain-containing protein 2a,Mfsd2a）。Mfsd2a 可通過(guò)調(diào)節(jié)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上脂質(zhì)組成來(lái)抑制小窩蛋白從而降低胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)效率,而抑制Mfsd2a可提高胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)效率。衣霉素（Tunicamycin,TM）是一種可逆性Mfsd2a抑制劑。本文設(shè)計(jì)了一種可被腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞內(nèi)透明質(zhì)酸酶-1特異性降解的前藥透明質(zhì)酸-阿霉素（Hyaluronic-doxorubicin,HA-DOX/HD）來(lái)減輕化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的傷害。綜上所述,首先,本論文以聚乳酸-羥基乙酸-聚賴氨酸（poly（lactic-co-glycolic acid）-poly（ε-carbobenzoxy-L-lysine）,PLGA-PLL）為基礎(chǔ)載體,構(gòu)建了內(nèi)部包載 Mfsd2a抑制分子TM,表面修飾跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)靶向肽（Transcytosis-targeting peptide,TTP）的納米粒T@T-NPs來(lái)抑制Mfsd2a,以促進(jìn)化療藥物跨越血腦屏障;其次,T@T-NPs表... 

【文章來(lái)源】：蘇州大學(xué)江蘇省

【文章頁(yè)數(shù)】：87 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２在小鼠腦毛細(xì)血管細(xì)胞上，ＴＴＰ修飾的脂質(zhì)體可逃避溶酶體降解［２６］??－－

第一章?基于抑制Ｍｆｓｄ２ａ的載前藥腦轉(zhuǎn)移瘤靶向納米粒的研宄??人??ＡｃＨＮ?Ｉ??＾〇Ｈ?〇Ｈ?〇Ｈ??圖１－５?ＴＭ的結(jié)構(gòu)??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＴＭ??１．１．６透明質(zhì)酸－阿霉素前藥??眾所周知，腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｂｒ表面表達(dá)ＣＤ４４受體，透明質(zhì)酸??（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ?ａｃｉｄ，ＨＡ）被證明可以和ＣＤ４４受體結(jié)合，進(jìn)而靶向腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞［３５］。透??明質(zhì)酸酶－１在腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞中十分活躍且對(duì)其定植起重要的作用［３６］，其可以在細(xì)胞??質(zhì)內(nèi)消化小于２０ＫＤａ的低分子量透明質(zhì)酸［３７１。據(jù)報(bào)道，１＾丨等［３８］將透明質(zhì)酸和紫杉??醇偶聯(lián)得到的復(fù)合物可以被透明質(zhì)酸酶－１裂解并在腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞內(nèi)部激活。??ｗ??ＣＱ??產(chǎn)??ｎ??ｍ??ｇ?＜??？?Ｉ??ＣＤ４４??圖１－６ＣＤ４４在ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｂｒ細(xì)胞表面表達(dá)［３５１??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６?ＣＤ４４?ｉｓ?ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ?ｏｎ?ｔｈｅ?ｓｕｒｆａｃｅ?ｏｆ?ＭＤＡ－ＭＢ－２３１?Ｂｒ?ｃｅｌｌｓ＾??阿霉素（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ），又名多柔比星（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）。在臨床上ＤＯＸ廣泛??用于治療乳腺癌，它可插入細(xì)胞的ＤＮＡ從而殺死細(xì)胞，對(duì)不同時(shí)期的腫瘤細(xì)胞都有??殺滅作用。此外，ＤＯＸ還有自帶熒光有利于追蹤定位、成本低等優(yōu)點(diǎn)。ＤＯＸ的臨床??治療效果常受限制于劑量依賴性的心臟毒性，很多研宄者將ＤＯＸ裝載進(jìn)入脂質(zhì)體或??納米粒來(lái)解決這一問(wèn)題。但更棘手的是，ＤＯＸ用于臨床治療時(shí)既可以殺死腫瘤細(xì)胞??也可以殺死正常細(xì)胞，因此，ＤＯＸ作為化療藥物會(huì)帶來(lái)很大的副作用［３９］

基于抑制Ｍｆｓｄ２ａ的載前藥腦轉(zhuǎn)移瘤耙向納米粒的研宄?第二章??２．４．２血清穩(wěn)定性表征??Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ與１０％ＦＢＳ接觸后，粒徑幾乎不變且多分散指數(shù)良好，這說(shuō)明??其在血液中不易自發(fā)聚集，納米粒表面電位從－８．２增加到－７．４?ｍＶ。據(jù)報(bào)道，修飾了??ＰＥＧ且表面電位在±?１０?ｍＶ的納米粒不易被血清白蛋白吸附，因此其可展現(xiàn)出良好的??藥代動(dòng)力學(xué)特性［４５］。結(jié)果如圖２－３所示。??Ａ?２００?？，?１?Ｂ?－２０????０．１７０?０．１４２??？１Ｓ０＇?■?■?ｒｉｓ￣?■??ｌ：ｌｌ?ｌｌｎｉ?■??ｗ／ｏ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ／ｏ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ?１０％?ｓｅｒｕｍ??Ｃ?２００?］??Ｄ?－，〇１???畫(huà)麵??０?４?１２?２４?３６?４８?０?４?１２?２４?３６?４８??Ｔｉｍｅ?（ｈ）?Ｔｉｍｅ?（ｈ）??圖２－３?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ血清穩(wěn)定性。１０％血清對(duì)Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ粒徑（Ａ）和電位??（Ｂ）的影響，Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ和１０％血清共孵育不同時(shí)間后粒徑（Ｃ）和電位（Ｄ）的變??化圖，其中圖Ａ和圖Ｃ中數(shù)字代表納米粒多分散指數(shù)??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｓｅｒｕｍ?ｓｔａｂｉｌｉｔｙ?ｏｆ?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｏｎ?ｔｈｅ??ａｖｅｒａｇｅ?ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｓｉｚｅ?（Ａ）?ａｎｄ?ｚｅｔａ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ?（Ｂ）?ｏｆ?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ？?Ｖａｒｉａｔｉｏｎ?ｏｆ??ａｖｅｒａｇｅ?ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｓｉｚｅ?（Ｃ）


本文編號(hào)：3142336