阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）屬于發(fā)病非常隱匿、與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,隨著年齡的增長患病率增高。在臨床上,AD的主要癥狀包括:認(rèn)知障礙、失語、執(zhí)行力和記憶力逐漸下降,最終導(dǎo)致死亡。其致病機(jī)理尚未明確,該疾病到目前尚未能治愈,只能通過服用藥物緩解。全球的AD患者越來越多,到2050年,估計全球?qū)⒂谐^一億的患者,不管是經(jīng)濟(jì)上還是精神上這一疾病已經(jīng)給患者及其家屬、社會造成極大壓力。目前在全球,用于治療AD的藥物中僅有五種獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn),其中有四種屬于膽堿酯酶抑制劑�？梢娔憠A酯酶抑制劑對于研究和治療AD的重要性。在此基礎(chǔ)上繼續(xù)研究開發(fā)新的膽堿酯酶抑制劑意義重大。而新型多靶點(diǎn)候選藥物的研究成了主要研究對象。因此本文在8-氨基（羥基）喹啉基礎(chǔ)上,設(shè)計合成了2-羧基哌嗪偶聯(lián)的他克林-8-氨基（羥基）喹啉衍生物。該類目標(biāo)化合物設(shè)計與合成的主要依據(jù)包括:第一,哌嗪與質(zhì)子化氮原子建立陽離子-π相互作用,通過質(zhì)子化氮原子與乙酰膽堿酯酶（AChE）中間底部位點(diǎn)的結(jié)合增強(qiáng)對AChE的抑制作用;第二,哌嗪環(huán)上引入羧基可以改變化合物脂水分配系數(shù),同時可... 

【文章來源】：廣東工業(yè)大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

獲得FDA批準(zhǔn)的AD治療上市藥物

第一章 緒論大腦中觀察到的濃度的 3 至 5 倍[26]，在體外實驗中，這些金屬能夠結(jié)合 Aβ1–402，這是兩種主要的病理相關(guān)肽[27]。金屬螯合劑能夠通過去除淀粉樣聚集體中的子來溶解β-沉積物[28]。因此，利用金屬螯合劑調(diào)節(jié)腦內(nèi)生物量已被認(rèn)為是治療 A種潛在的治療策略。

白結(jié)構(gòu)改變和錯誤折疊，隨之導(dǎo)致其異常聚集變成纖絲結(jié)構(gòu)，從而使其降低或喪失在細(xì)胞中的正常功能[35]。造成其高度磷酸化的原因有很多，主要包括氧化應(yīng)激慢性反應(yīng)、凋亡蛋白酶和星形膠質(zhì)細(xì)胞 Aβ寡聚物活化，Aβ沉積，磷酸酶激活的失衡，而β淀粉樣肽在這種失衡中起重要作用[36]。高度磷酸化的 tau 蛋白在 AD 大腦中的變化過程：在圖 1-3 中明顯看到健康的 tau蛋白是單獨(dú)成條并嵌合在微管上，其意義在于起到穩(wěn)定的作用。但是由于磷酸激酶的作用 tau 蛋白高度磷酸化，從而不再嵌合在微管上而是慢慢掉落，并匯集在一起變成NTF。以上變化過程造成微管結(jié)構(gòu)損壞嚴(yán)重，從而使軸突不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，損壞突觸的正常功能，最終導(dǎo)致腦神經(jīng)產(chǎn)生退行性疾病。根據(jù)圖 1-3 中的變化過程以及上述理論基礎(chǔ)給出了一個研究方向，首先要防止 Tau 蛋白磷酸化；另一方面阻止脫落的 Tau 蛋白聚集，從這兩方面來維持磷酸化的 Tau 蛋白數(shù)量在正常范圍內(nèi)，從而保證 tau 蛋白的每一個作用都得到正常發(fā)揮。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Tau蛋白在阿爾茨海默病中的作用[J]. 許杰,溫世榮,于艷紅,李文彬,李紅粉.  現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2015(03)
[2]阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療藥物研究進(jìn)展[J]. 應(yīng)俠,吳振,雷嚴(yán),王立強(qiáng).  中國藥房. 2014(33)



本文編號：2901884