近幾十年來,藥物載體材料經(jīng)過不斷的發(fā)展,在諸多醫(yī)學(xué)分支的應(yīng)用越來越廣泛,尤其是在腫瘤的診斷與治療上。但由于體內(nèi)藥物遞送及臨床應(yīng)用的復(fù)雜性,目前常用的藥物載體系統(tǒng)難以滿足臨床需求,迫切要求開發(fā)新型的多功能藥物載體。主客體超分子是一類基于非共價鍵自組裝而成的聚集體,與基于共價鍵交聯(lián)的體系相比,主客體超分子具有制備簡單、可逆自組裝以及多重刺激響應(yīng)等諸多優(yōu)點,在構(gòu)建藥物載體材料方面有著巨大的潛在應(yīng)用價值。本論文旨在從主客體超分子結(jié)構(gòu)出發(fā),利用環(huán)糊精主客體作用構(gòu)建新型的多功能藥物載體材料,主要內(nèi)容分為如下兩個部分:(1)合成出了一種含氨基葡萄糖側(cè)基的兩親性聚輪烷分子,并由其構(gòu)建出具有腫瘤靶向功能的納米載藥膠束。該聚輪烷以α-環(huán)糊精為主體分子,聚乙二醇為客體聚合物,天然疏水性分子膽酸為封端基團構(gòu)建而成,再利用丁二酸酐對α-環(huán)糊精上羥基進行化學(xué)改性并成功接枝了腫瘤靶向配體氨基葡萄糖。其在水中能夠通過親疏水自組裝作用形成納米膠束,并可負載抗腫瘤藥物阿霉素。我們利用動態(tài)光散射、透射電子顯微鏡以及紫外-可見分光光度法等手段表征了聚輪烷膠束的自組裝及載藥釋藥性能。實驗結(jié)果表明載阿霉素膠束的平均粒徑約為148 nm,載藥量約為13.6%。載藥膠束在pH=5.5條件下的藥物累積釋放比在生理條件下更快,具有一定的控制釋放性能。體外細胞實驗結(jié)果表明,通過將氨基葡萄糖單元引入聚輪烷分子,使得該載藥膠束表現(xiàn)出了對小鼠乳腺癌4T1細胞的選擇性識別,具有較好的主動靶向性能。同時,載阿霉素膠束對4T1細胞的藥物半致死濃度約為2.5 mg/L,與游離阿霉素的殺傷效果相接近。該聚輪烷藥物載體具有優(yōu)異的生物相容性并易于修飾,為靶向藥物載體的設(shè)計提供了新的思路和策略。(2)制備出了一種基于環(huán)糊精/膽酸主客體分子對交聯(lián)的聚乙烯醇(PVA)超分子載藥水凝膠,該體系可原位成膠并局部持續(xù)遞送藥物。β-環(huán)糊精和膽酸分別接枝在低分子量PVA鏈段上,通過簡單共混兩種PVA基聚合物的低粘度水溶液即可原位形成水凝膠,其成膠時的固含量可低至7.0 wt%。通過改變PVA上膽酸單元的接枝率可以調(diào)節(jié)水凝膠的力學(xué)性能以及凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變溫度�？赡娴闹骺腕w相互作用使得該水凝膠在室溫下便具有快速的自愈合能力,并能在1分鐘內(nèi)恢復(fù)其原有力學(xué)性能。體外細胞及溶血實驗結(jié)果表明,所合成的兩種PVA基聚合物具有良好的生物相容性。此外,我們選取熒光標記的葡聚糖作為大分子藥物模型探究了水凝膠的藥物緩釋性能,在生理條件下載藥水凝膠24小時內(nèi)能緩慢釋放出約74%的葡聚糖分子,具有一定的藥物緩釋效果。該類低分子量PVA基超分子水凝膠解決了采用凍融法制備常規(guī)PVA水凝膠操作不便等缺點,可更方便的作為藥物載體應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
【學(xué)位單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

2圖 1-1 各種微納尺度藥物遞送載體的示意圖[8]Figure 1-1. Schematic illustration ofvarious types ofmicro/nano drug carriers[8物膠束膠束是由兩親性聚合物在溶劑中自組裝形成的一種具有核殼結(jié)的疏水部分受到水分子的排斥以及相互之間的疏水作用而形成部分則分布在內(nèi)核外圍形成膠束的親水外殼。從上世紀 80年代聚合物膠束用于藥物遞送至今[9]，聚合物膠束已發(fā)展成為納米物遞送系統(tǒng)之一[10]。膠束可以通過物理包埋或共價鍵合的方式負載藥物，具有制備

圖 1-2 宏觀水凝膠在藥物遞送中的應(yīng)用[26]Figure 1-2. Application of macroscopic hydrogel in drug delivery[26]通過手術(shù)植入體內(nèi)的水凝膠用于藥物遞送在臨床上已經(jīng)取得了成功，如一種遞形態(tài)發(fā)生蛋白的I型膠原水凝膠，通過手術(shù)植入體內(nèi)用于治療長骨骨折和脊柱融合[于藥物遞送的上皮組織主要包括皮膚，腸上皮和粘膜等，由合成聚合物如聚乙烯天然大分子如藻酸鹽、膠原和殼聚糖等制備出的宏觀水凝膠廣泛用作傷口敷料經(jīng)組織進行藥物遞送[39]，并在負載遞送蛋白質(zhì)類藥物如胰島素和降鈣素等方面取得功[7]。此外，當藥物遞送的靶點位于人體組織內(nèi)部或當生物屏障對藥物具有低滲透，水凝膠在體內(nèi)的放置則是必需的。然而，手術(shù)植入極有可能會導(dǎo)致患者不適并一定的手術(shù)風險。為解決這個問題，注射型水凝膠的開發(fā)成了研究的重點。注射凝膠主要可分為三大類，一是基于體內(nèi)凝膠化的水凝膠；二是體外凝膠化，但在足夠的剪切應(yīng)力時可轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃訝顟B(tài)的剪切變稀水凝膠；三是體外凝膠化，但較發(fā)生塌陷可用于微創(chuàng)遞送，然后在體內(nèi)恢復(fù)形狀的形狀記憶水凝膠等。

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文 1,4-糖苷鍵的氧原子一起構(gòu)成了環(huán)糊精分子的空腔。這種特殊的官能團排糊精分子具有一個外腔親水、內(nèi)腔疏水的錐桶形結(jié)構(gòu)[45-47]。這一獨特的得環(huán)糊精可以與多種類型的小分子甚至一些大小和形狀與其空腔相匹配主客體相互作用形成包合物。
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本文編號：2873022