根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的活性骨架拼接和遷越原理,把兩個(gè)或多個(gè)具有生物活性骨架拼接成一個(gè)潛在生物活性的多骨架分子在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)中是極其重要的研究領(lǐng)域。(1)山酮素骨架也普遍存在天然產(chǎn)物和藥物分子中。例如:天然產(chǎn)物分子Ergochrome DD,Diversonol,Desoxydiversonol,Applanatin B和Isocochlioquinone A共享一個(gè)山酮素分子單元,這些化合物在解除病痛、經(jīng)濟(jì)發(fā)展中起著重大作用。(2)氧化吲哚衍生物具有廣泛的生物活性,具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗抑郁、抗菌、抗炎、抗糖尿病等活性。其中抗腫瘤活性尤為突出,藥物化學(xué)家們一直致力于尋找高效低毒的抗癌新藥,由于3-螺環(huán)氧化吲哚與3-季碳氧化吲哚擁有其特有的生物活性,及特殊的空間結(jié)構(gòu)使其能夠成為潛在藥物分子一直備受人們的關(guān)注。(3)肉桂醛(cinnamaldehyde,CA)又名桂皮醛、β-苯丙烯醛,是從樟科植物肉桂的莖皮中分離出的活性化合物,具有抗糖尿病、抗肥胖、抗菌、抗腫瘤等活性。本課題設(shè)計(jì)將兩部分生物活性骨架拼接成一個(gè)化合物中,并進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾,合成一系列包含3-季碳氧化吲哚骨架衍生物,以期發(fā)現(xiàn)具有更好活性的新藥候選化合物。因此本課題所設(shè)計(jì)的目標(biāo)產(chǎn)物的合成,以及對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造和抗腫瘤活性研究,在醫(yī)藥領(lǐng)域可能會(huì)有比較重要的意義。以氧化吲哚與肉桂醛為起始原料,通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,并對(duì)其進(jìn)行體外抗腫瘤活性的研究,以期能得到活性較好的化合物分子。通過(guò)Aldol反應(yīng)、酰化反應(yīng)與氫氣鈀碳還原得到初始底物7個(gè),在通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Micheal加成得到目標(biāo)化合物18個(gè)。此外,對(duì)反應(yīng)時(shí)間、催化劑、溶劑、溫度以及酸堿性條件等進(jìn)行篩選,從而得到一條最佳的反應(yīng)路線,對(duì)映選擇性高達(dá)90%以上。本路線條件溫和、簡(jiǎn)單,通過(guò)此路線總共合成18個(gè)化合物。采用MTT法,以臨床常用抗癌藥物順鉑作為陽(yáng)性對(duì)照,對(duì)合成的6個(gè)化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究,考察其對(duì)PC-3(人前列腺癌細(xì)胞),A549(人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞)與K562(人慢性髓系白血病細(xì)胞)的作用。體外抗腫瘤活性數(shù)據(jù)表明本課題設(shè)計(jì)的化合物對(duì)三種細(xì)胞株都有一定抗腫瘤活性,其中對(duì)白血病細(xì)胞K562活性更強(qiáng)。部分化合物能夠與陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑達(dá)到同一數(shù)量級(jí)的抗腫瘤活性,化合物3bc(IC_(50)=16.97μM)、3cd(IC_(50)=16.44μM)、陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑(IC_(50)=25.20μM)。
【學(xué)位單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：TQ460.1
【部分圖文】：

圖 1.1 色酮母核、黃酮、異黃酮Figure 1.1 Chromone core, flavone, isoflavone經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺（5-HT）因?yàn)榕c其作用的受體的多樣性，參與許多向 5-HT 受體 2B（5-HT2B）的配體，能幫助人們理解 5-HT2B在偏經(jīng)退行性疾病和腸易激綜合征中的作用，天然產(chǎn)物 5-羥基-2-(2-苯5-HPEC）是一種 5-HT2B的非含氮拮抗劑（pki=5.6）。Dwight A 在 5-HT2B上對(duì)最有前景的化合物進(jìn)行親和作用和拮抗作用的評(píng)估-2-(2-苯基丙基)色酮（5-HPPC）作為一種新的先導(dǎo)化合物，其親和C 提高了十倍以上，且對(duì)于 5-HT2B具有合理的拮抗作用（圖 1.2）

圖 1.1 色酮母核、黃酮、異黃酮Figure 1.1 Chromone core, flavone, isoflavone經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺（5-HT）因?yàn)榕c其作用的受體的多樣性，參與許多向 5-HT 受體 2B（5-HT2B）的配體，能幫助人們理解 5-HT2B在偏經(jīng)退行性疾病和腸易激綜合征中的作用，天然產(chǎn)物 5-羥基-2-(2-苯5-HPEC）是一種 5-HT2B的非含氮拮抗劑（pki=5.6）。Dwight A 在 5-HT2B上對(duì)最有前景的化合物進(jìn)行親和作用和拮抗作用的評(píng)估-2-(2-苯基丙基)色酮（5-HPPC）作為一種新的先導(dǎo)化合物，其親和C 提高了十倍以上，且對(duì)于 5-HT2B具有合理的拮抗作用（圖 1.2）

這些化合物在解除病痛、經(jīng)濟(jì)發(fā)展中起著重大作用[12]（圖1.3）。圖 1.3 代表性的六氫山酮素骨架化合物Figure 1.3 Representative hexahydrocinone skeleton compound真菌次生代謝產(chǎn)物已成為新藥物化合物結(jié)構(gòu)的重要來(lái)源。Imran NafeesSiddiqui 等[13]人，通過(guò)對(duì)真菌菌株 Microdiplodia sp 的化學(xué)研究，從灌木植物枸杞中分離出四種新的化合物和六種已知化合物，并且確定了化合物 1、2、3 的絕對(duì)構(gòu)型，通過(guò)活性研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌具有抗菌活性，對(duì)抗紫莖澤蘭具有抗菌活性（圖 1.4）。
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