來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外生物屏障的顯著限制,使得藥物在體內(nèi)精確遞送的有效性成為需要克服的關(guān)鍵,這促使人們開(kāi)拓了大量不同生物運(yùn)載體系。含胍類(lèi)細(xì)胞穿透肽及其模擬物作為核酸和蛋白質(zhì)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有顯著優(yōu)勢(shì),不僅對(duì)核酸具有良好的親和力,同時(shí)在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中還不會(huì)造成明顯的膜損傷,但功能單一性卻嚴(yán)重限制了其廣泛應(yīng)用。本課題結(jié)合烷氧醚類(lèi)(OEG)樹(shù)枝化聚合物優(yōu)異的溫度敏感性,以及高密度堆積的樹(shù)形OEG側(cè)基賦予的獨(dú)特可逆包絡(luò)與屏蔽功能,設(shè)計(jì)合成了一系列含胍基特征的烷氧醚類(lèi)樹(shù)枝化共聚物,研究了其作為載體對(duì)核酸的包絡(luò)、控制釋放以及細(xì)胞轉(zhuǎn)染行為。重點(diǎn)考察了其保護(hù)核酸免受酶促降解影響的能力,為改善治療藥物的生物活性和延長(zhǎng)其生物利用率提供了新途徑。具體內(nèi)容包括:(1)通過(guò)樹(shù)枝化OEG單體與含胍基單體之間的自由基共聚合反應(yīng),設(shè)計(jì)合成了陽(yáng)離子型樹(shù)枝化共聚物及化學(xué)組成近似的納米凝膠。這些共聚物及納米凝膠均具有良好的溫度響應(yīng)性,且相變溫度可通過(guò)共聚單元的比例實(shí)現(xiàn)有效調(diào)整,同時(shí)還展現(xiàn)出良好的生物相容性及可以忽略的細(xì)胞毒性。(2)探究了共聚物及納米凝膠對(duì)si RNA的負(fù)載及釋放性能,發(fā)現(xiàn)這些共聚物及納米凝膠均具有良好的負(fù)載能力。其中納米凝膠對(duì)si RNA的負(fù)載能力優(yōu)于相應(yīng)的共聚物,且隨著納米凝膠粒徑的增大而增強(qiáng)。此外,該類(lèi)載體分子均可實(shí)現(xiàn)在溫度和ATP雙重刺激下對(duì)si RNA的有效釋放。(3)探究了共聚物及納米凝膠在不同條件下對(duì)si RNA的保護(hù)性能,發(fā)現(xiàn)納米凝膠在不同p H、溫度、酶濃度條件下均表現(xiàn)出優(yōu)于共聚物的保護(hù)性能。(4)這類(lèi)陽(yáng)離子型樹(shù)枝化共聚物及納米凝膠負(fù)載si RNA后的體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染性能的研究表明,該類(lèi)載體分子均可實(shí)現(xiàn)對(duì)si RNA有效的細(xì)胞轉(zhuǎn)染能力。綜上所述,我們?cè)O(shè)計(jì)了一類(lèi)具有優(yōu)異溫敏性能的陽(yáng)離子型樹(shù)枝化共聚物及納米凝膠,該類(lèi)載體分子具備對(duì)si RNA優(yōu)異的結(jié)合能力、顯著的保護(hù)能力、以及有效的si RNA轉(zhuǎn)染能力。這類(lèi)新型智能含胍基樹(shù)枝化共聚物載體將在基因治療等領(lǐng)域具有重要的研究?jī)r(jià)值。
【學(xué)位單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：TQ427.26;TB383.1;TQ460.4
【部分圖文】：

士學(xué)位論文as found that nanogels exhibited better protection properties thalymers under different pH, temperature and enzyme concentration e cationic dendronized copolymers and their nanogels carrtively transfect siRNAin vitro.summary, we designed a series of copolymer and their correspondinellent binding ability to siRNA, remarkable protective ability to stransfection abilityofsiRNA.Thesenewintelligent guanidine-basecarriers have broad application prospects in gene therapy fields.words:CationicDendriticPolymer,Nanogels,GuanidineCompo

特異性相互作用，在生命活動(dòng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，例如路中的激素-受體，免疫系統(tǒng)中的抗體-抗原、以及生物化學(xué)酶-抑制劑復(fù)合物，這些過(guò)程的實(shí)現(xiàn)都是基于分子識(shí)別的作用[1]體內(nèi)識(shí)別過(guò)程的實(shí)現(xiàn)方式主要有兩種，一種是通過(guò)共價(jià)鍵的方的；另一種是非共價(jià)鍵的方式，借助于生物體內(nèi)固有天然免基于分子間弱相互作用來(lái)達(dá)到特異性識(shí)別的方式，最常見(jiàn)的就氫鍵，靜電相互作用等。例如在蛋白質(zhì)片段中的精氨酸殘基與或其他蛋白質(zhì)，正是通過(guò)這種非共價(jià)鍵的識(shí)別方式從而達(dá)到粘 20 種天然存在氨基酸單元所構(gòu)建的蛋白質(zhì)或多肽，由五種核缺乏化學(xué)多樣性，但是正是這種具有相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)單元及簡(jiǎn)具備了通過(guò)兩條互補(bǔ)鏈之間的特異性結(jié)合所達(dá)到的分子識(shí)別酸比蛋白質(zhì)具有可與同源靶標(biāo)和互補(bǔ)序列的結(jié)合的能力，這使和臨床應(yīng)用中成為有吸引力的親和分子。

粘附作用多是通過(guò)多重、相對(duì)較弱的相互作用如靜電成于目標(biāo)物的表面。，具有胍官能團(tuán)的天然化合物甲基胍被 Hussain 等人狀旁腺切除手術(shù)的尿液分離中發(fā)現(xiàn)，但此后人們一直物術(shù)后肌肉強(qiáng)直性痙攣的罪魁禍?zhǔn)祝钡?1924 年作員 Greenwald 對(duì)當(dāng)時(shí)分離程序質(zhì)疑并通過(guò)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)在科研人員開(kāi)展的大量研究中不斷發(fā)現(xiàn)胍基化合物廣從 2000 年富含胍的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子被第一次設(shè)計(jì)并報(bào)胍的分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被廣泛的報(bào)道，其中包括富含胍的，核酸和樹(shù)枝狀大分子。這些分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯示了可肽，蛋白質(zhì)，成像劑，siRNA，DNA，質(zhì)粒，量子點(diǎn)藻類(lèi)和哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜，人類(lèi)皮膚）組織和人體血.2 所示）。

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本文編號(hào)：2820976