來自細胞內(nèi)外生物屏障的顯著限制,使得藥物在體內(nèi)精確遞送的有效性成為需要克服的關鍵,這促使人們開拓了大量不同生物運載體系。含胍類細胞穿透肽及其模擬物作為核酸和蛋白質(zhì)的細胞轉(zhuǎn)運蛋白具有顯著優(yōu)勢,不僅對核酸具有良好的親和力,同時在轉(zhuǎn)運過程中還不會造成明顯的膜損傷,但功能單一性卻嚴重限制了其廣泛應用。本課題結(jié)合烷氧醚類(OEG)樹枝化聚合物優(yōu)異的溫度敏感性,以及高密度堆積的樹形OEG側(cè)基賦予的獨特可逆包絡與屏蔽功能,設計合成了一系列含胍基特征的烷氧醚類樹枝化共聚物,研究了其作為載體對核酸的包絡、控制釋放以及細胞轉(zhuǎn)染行為。重點考察了其保護核酸免受酶促降解影響的能力,為改善治療藥物的生物活性和延長其生物利用率提供了新途徑。具體內(nèi)容包括:(1)通過樹枝化OEG單體與含胍基單體之間的自由基共聚合反應,設計合成了陽離子型樹枝化共聚物及化學組成近似的納米凝膠。這些共聚物及納米凝膠均具有良好的溫度響應性,且相變溫度可通過共聚單元的比例實現(xiàn)有效調(diào)整,同時還展現(xiàn)出良好的生物相容性及可以忽略的細胞毒性。(2)探究了共聚物及納米凝膠對si RNA的負載及釋放性能,發(fā)現(xiàn)這些共聚物及納米凝膠均具有良好的負載能力。其中納米凝膠對si RNA的負載能力優(yōu)于相應的共聚物,且隨著納米凝膠粒徑的增大而增強。此外,該類載體分子均可實現(xiàn)在溫度和ATP雙重刺激下對si RNA的有效釋放。(3)探究了共聚物及納米凝膠在不同條件下對si RNA的保護性能,發(fā)現(xiàn)納米凝膠在不同p H、溫度、酶濃度條件下均表現(xiàn)出優(yōu)于共聚物的保護性能。(4)這類陽離子型樹枝化共聚物及納米凝膠負載si RNA后的體外細胞轉(zhuǎn)染性能的研究表明,該類載體分子均可實現(xiàn)對si RNA有效的細胞轉(zhuǎn)染能力。綜上所述,我們設計了一類具有優(yōu)異溫敏性能的陽離子型樹枝化共聚物及納米凝膠,該類載體分子具備對si RNA優(yōu)異的結(jié)合能力、顯著的保護能力、以及有效的si RNA轉(zhuǎn)染能力。這類新型智能含胍基樹枝化共聚物載體將在基因治療等領域具有重要的研究價值。
【學位單位】：上海大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TQ427.26;TB383.1;TQ460.4
【部分圖文】：

士學位論文as found that nanogels exhibited better protection properties thalymers under different pH, temperature and enzyme concentration e cationic dendronized copolymers and their nanogels carrtively transfect siRNAin vitro.summary, we designed a series of copolymer and their correspondinellent binding ability to siRNA, remarkable protective ability to stransfection abilityofsiRNA.Thesenewintelligent guanidine-basecarriers have broad application prospects in gene therapy fields.words:CationicDendriticPolymer,Nanogels,GuanidineCompo

特異性相互作用，在生命活動中發(fā)揮著至關重要的作用，例如路中的激素-受體，免疫系統(tǒng)中的抗體-抗原、以及生物化學酶-抑制劑復合物，這些過程的實現(xiàn)都是基于分子識別的作用[1]體內(nèi)識別過程的實現(xiàn)方式主要有兩種，一種是通過共價鍵的方的；另一種是非共價鍵的方式，借助于生物體內(nèi)固有天然免基于分子間弱相互作用來達到特異性識別的方式，最常見的就氫鍵，靜電相互作用等。例如在蛋白質(zhì)片段中的精氨酸殘基與或其他蛋白質(zhì)，正是通過這種非共價鍵的識別方式從而達到粘 20 種天然存在氨基酸單元所構(gòu)建的蛋白質(zhì)或多肽，由五種核缺乏化學多樣性，但是正是這種具有相對簡單的結(jié)構(gòu)單元及簡具備了通過兩條互補鏈之間的特異性結(jié)合所達到的分子識別酸比蛋白質(zhì)具有可與同源靶標和互補序列的結(jié)合的能力，這使和臨床應用中成為有吸引力的親和分子。

粘附作用多是通過多重、相對較弱的相互作用如靜電成于目標物的表面。，具有胍官能團的天然化合物甲基胍被 Hussain 等人狀旁腺切除手術的尿液分離中發(fā)現(xiàn)，但此后人們一直物術后肌肉強直性痙攣的罪魁禍首，直到 1924 年作員 Greenwald 對當時分離程序質(zhì)疑并通過實驗的驗在科研人員開展的大量研究中不斷發(fā)現(xiàn)胍基化合物廣從 2000 年富含胍的轉(zhuǎn)運蛋白分子被第一次設計并報胍的分子轉(zhuǎn)運蛋白被廣泛的報道，其中包括富含胍的，核酸和樹枝狀大分子。這些分子轉(zhuǎn)運蛋白顯示了可肽，蛋白質(zhì)，成像劑，siRNA，DNA，質(zhì)粒，量子點藻類和哺乳動物細胞膜，人類皮膚）組織和人體血.2 所示）。

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本文編號：2820976