【摘要】：本論文構(gòu)建了一種基于靜電噴霧技術(shù)的具有生物粘附性核殼結(jié)構(gòu)型的藥物傳遞系統(tǒng),將固體分散體和生物粘附技術(shù)相結(jié)合以改善BCS IV類藥物替格瑞洛溶解度低、生物利用度差的問題。克服替格瑞洛在體內(nèi)難溶、難吸收的缺點,探索難溶、難吸收藥物提高生物利用度的可行性,為難溶、難吸收類藥物劑型的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。同時,對于促進(jìn)學(xué)科之間的交叉應(yīng)用,推動新劑型的開發(fā)和新劑型藥物作用機理的評價有重要的科學(xué)意義。第一部分綜述本部分主要圍繞靜電噴霧技術(shù)原理、發(fā)展進(jìn)行闡述,分別對單軸和同軸靜電噴霧技術(shù)進(jìn)行介紹,另外對靜電噴霧技術(shù)的影響因素如表面張力、液體粘度、載體分子量、溶液電導(dǎo)率、電場電壓、溶液流速、接收距離和針頭內(nèi)徑進(jìn)行詳細(xì)的介紹;同時,對固體分散體和生物粘附材料的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述;最后介紹了本文的模型藥物-替格瑞洛的理化性質(zhì)、藥動學(xué)等。為后續(xù)論文實驗的進(jìn)行打好基礎(chǔ)。第二部分制劑前研究建立了一種替格瑞洛體外樣品的分析方法,該方法采用紫外分光光度儀檢測樣品吸光度進(jìn)而計算含量。其方法學(xué)結(jié)果顯示,該方法專屬性好、靈敏度高制劑中輔料不會影響替格瑞洛的含量檢測,且替格瑞洛濃度在1~25μg/mL之間線性關(guān)系較好;替格瑞洛樣品的精密度(日間、日內(nèi))低于2%,回收率在98%~102%之間,樣品在72 h內(nèi)穩(wěn)定性好。油水分配系數(shù)考察表明,替格瑞洛在正辛醇-水體系中的logP值為1.65,說明藥物脂溶性好、水溶性差。并建立了高效液相色譜法檢測替格瑞洛小腸吸收實驗樣品,其方法學(xué)考察結(jié)果符合要求。通過體腸灌流法研究了替格瑞洛原料藥在大鼠各腸段的吸收情況,實驗結(jié)果顯示,所選腸段對替格瑞洛原料藥的吸收較小,替格瑞洛原料藥在空腸處吸收最佳。第三部分單軸靜電噴霧替格瑞洛固體分散體的制備及體外評價本部分以核層-替格瑞洛固體分散體(Ticagrelor solid dispersion,T-SD)的形態(tài)特征、收率等為指標(biāo),通過單因素實驗將T-SD的制備條件進(jìn)行了優(yōu)化:載體為泊洛沙姆188、藥載比為1:3;優(yōu)化工藝參數(shù)為:流速0.15mm/min、接收距離18cm、正電壓18 kV,針頭內(nèi)徑0.5 mm。電鏡掃描結(jié)果顯示,靜電噴霧制備的T-SD粒徑約為760 nm,樣品呈球狀顆粒。DSC結(jié)果顯示,樣品中的替格瑞洛主要以無定型形態(tài)存在。體外釋放結(jié)果表明,替格瑞洛制備成固體分散體后5min的累積溶出度約60%,比原料藥高出50%;T-SD在90min時的累積溶出度高達(dá)90%,比原料藥高出40%,體外溶出度明顯提高。第四部分同軸靜電噴霧技術(shù)制備核殼結(jié)構(gòu)的生物粘附型替格瑞洛固體分散體的工藝優(yōu)化及其體外評價本章采用同軸靜電噴霧技術(shù)以生物粘附材料為殼層,成功制備了替格瑞洛生物粘附型固體分散體(Ticagrelor bioadhesive solid dispersion,T-BSD),以樣品的粘附力、溶出度、包封率為指標(biāo),對殼層生物粘附材料種類、材料的加入量、工藝參數(shù)進(jìn)行了考察,確定生物粘附型殼層材料為Carbomer 940,加入量為150mg,優(yōu)化的工藝參數(shù)為:正電壓18 kV、負(fù)電壓-2KV、距離18 cm、同軸噴頭18G/21G、殼層流速0.1 mm/min、核層流速0.15mm/min。樣品掃描電鏡圖顯示,替格瑞洛生物粘附型制劑粒徑約為1μm、呈規(guī)則的球狀顆粒,同時將T-BSD樣品在激光共聚焦顯微鏡(LSCM)進(jìn)行檢測,可觀察到其具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)。體外釋藥結(jié)果表明,同軸靜電噴霧制劑的溶出度低于替格瑞洛固體分散體,但相比原料藥有所提高。釋藥機理研究結(jié)果表明:替格瑞洛軸靜電噴霧制劑在含0.01%吐溫80的pH1.0鹽酸介質(zhì)中的釋放為Fickian擴散。在T-SD和T-BSD生物粘附力測定結(jié)果中,T-BSD在各腸段的粘附效果均有較大提高。第五部分T-SD和T-BSD大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究本章建立了替格瑞洛體內(nèi)樣品的處理方法,通過高效液相色譜法分析替格瑞洛及其靜電噴霧制劑的大鼠體內(nèi)樣品的血藥濃度,對其方法學(xué)進(jìn)行考察,結(jié)果顯示替格瑞洛的含量測定不受空白血漿的影響,且此體內(nèi)分析方法的回收率高、專屬性好、精密度好,方法學(xué)符合要求。同時,對替格瑞洛原料藥及其單軸固體分散體、同軸核殼生物粘附型固體分散體進(jìn)行SD大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究。使用藥動學(xué)軟件DAS進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)分析,結(jié)果表明:原料藥、單軸固體分散體、同軸核殼生物粘附型制劑半衰期(t_(1/2))為11.21 h,9.28h和12.09 h;平均滯留時間MRT為8.618 h,7.277h和9.441h;T_(max)分別為1 h,2 h和4 h,說明T-BSD能延長其在體內(nèi)的停留時間。原料藥的C_(max)為367.32 ng/mL,單軸固體分散體的C_(max)提高至868.32 ng/mL,同軸核殼生物粘附型制劑的C_(max)則為846.27 ng/mL,說明單同軸靜電噴霧制劑均能提高替格瑞洛的溶解度;單軸固體分散體和同軸核殼生物粘附型制劑的相對生物利用度分別達(dá)到219.4%和430.4%,說明靜電噴霧制備的替格瑞洛固體分散體、替格瑞洛核殼結(jié)構(gòu)生物粘附型制劑可顯著改善藥物在體內(nèi)的吸收。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1
【圖文】：

江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文鼠，雄性，220-250 g （江蘇大學(xué)實驗動物中心）與結(jié)果瑞洛體外分析方法的建立格瑞洛檢測波長的確定取 10mg 替格瑞洛對照品于 100mL 容量瓶中，以少量甲醇溶解后定容，瑞洛母液。用甲醇將母液稀釋為 20μg/mL，進(jìn)行紫外掃描，檢測替格瑞。檢測結(jié)果如圖 2.1 所示。

圖 2.2 空白溶劑(A)、空白輔料(B) 、替格瑞洛原料藥(C)全波長掃描圖igure 2.2 Full-wavelength scan of blank solvent(A), blank excipient(B) , Ticagrelor bulk d 2.2 可知替格瑞洛原料藥在 255、295、300nm 處都有較大吸收峰，而在300 nm 處，空白輔料和空白溶劑在 300 nm 處無吸收，因此不會對替格瑞影響，說明這種方法專屬性好。 濾膜吸附含 10mgT-BSD（T-SD）加入 100mL 的容量瓶中，甲醇溶解定容至刻度分別采用 6000 rpm 離心 5 分鐘、濾膜濾去 1 mL 濾液、濾膜濾去 3 mL 5mL 濾液進(jìn)行處理，每種處理方法制備兩份樣品，將制備的樣品在 300n入標(biāo)曲計算替格瑞洛的含量，結(jié)果如下表。表 2.8 濾膜吸附對替格瑞洛含量的影響Table 2.8 Effect of membrane adsorption on Ticagrelor contentMethod Content（%） RSD（%）

.3 不同藥載比的 T-BSD 在藥典介質(zhì)溶出度（A：藥載比=1:1；B 藥載比=1:3；C 藥載re 2.3 Dissolution of Pharmacopoeia in T-BSD with different Drug to carrier ratio(A: Druratio = 1:1; B Drug to carrier ratio = 1:3; C Drug to carrier ratio = 1:5) 2.3 可以看出，不同藥載比的 T-BSD 樣品在藥典規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出太處方優(yōu)劣，需要降低吐溫 80 的加入量。多次預(yù)試驗后最終確定加入吐溫1%，將不同藥載比 T-BSD 樣品在含 0.01%吐溫 80 的溶出介質(zhì)中溶出結(jié)果

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本文編號：2779994