【摘要】：肥胖是一種與健康密切相關(guān)的代謝疾病,將會引發(fā)各種代謝紊亂。目前對于肥胖的治療以口服藥物治療為主,但臨床減肥藥多數(shù)伴有頭暈、惡心、失眠等副作用,因此需要研究靶向脂肪組織的藥物遞送體系以提高生物利用度,降低全身毒副作用。論文構(gòu)建了兩種長度的可注射載藥纖維,基于局部皮下注射和靶向基團(tuán)介導(dǎo)實現(xiàn)雙重靶向,兩種載藥纖維分別靶向脂肪組織的脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,通過脂分解和調(diào)節(jié)M1/M2型巨噬細(xì)胞的比例聯(lián)合治療肥胖。以馬來酸酐修飾的聚乳酸-聚乙二醇(MPELA)為載體材料,采用靜電紡絲結(jié)合冷凍切割技術(shù)制備了長約20μm的載樹莓酮(Rk)的短纖維,并在纖維表面修飾了靶向脂肪細(xì)胞的多肽(ATS),得到短纖維~(Ats)F_(Rk)。采用同樣的技術(shù)制備了長約1μm載白楊素(Chr)的短纖維,并在纖維表面修飾了透明質(zhì)酸(HA),得到纖維短棒~(Ha)R_(Chr)。體外考察了~(Ats)F_(Rk)和~(Ha)R_(Chr)的纖維表面接枝率和藥物釋放行為。靶向基團(tuán)HA的修飾促進(jìn)了巨噬細(xì)胞對~(Ha)R_(Chr)的吞噬,釋藥后促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)換。通過細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)~(Ats)F_(Rk)不僅使成熟脂肪細(xì)胞脂分解,在抗炎條件培養(yǎng)基的作用下促使脂肪細(xì)胞分泌胰島素敏感因子脂聯(lián)素。體內(nèi)抗肥胖評價表明,~(Ha)R_(Chr)/~(Ats)F_(Rk)聯(lián)用緩解了高脂飲食導(dǎo)致的體重增加,減少了脂肪組織重量,改善了脂質(zhì)代謝,且不影響食物的攝入,對肝臟亦無毒性損害。通過分析腹股溝脂肪組織切片染色和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)結(jié)果表明,~(Ha)R_(Chr)/~(Ats)F_(Rk)聯(lián)用減小了脂肪細(xì)胞面積,抑制促炎基因表達(dá),上調(diào)抗炎基因、胰島素敏感基因表達(dá)。上述研究表明細(xì)胞靶向載藥短纖維在脂肪組織中具有良好的抗炎促脂解效果,在肥胖治療中具有較好的應(yīng)用潛力。
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R96;R943
【圖文】：

西南交通大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文第10頁響美容，也會誘發(fā)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的各種代謝疾病[77-78]。小分子藥物在長期使用時出現(xiàn)顯著的脫靶副作用，用于系統(tǒng)治療的藥物遞送體系大多具有用藥劑量大、生物利用度低、給藥次數(shù)頻繁、毒副作用大等缺點，而微針貼劑遞送效率有限且同樣需要多次給藥。因此設(shè)計靶向脂肪組織中脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)脂肪組織微環(huán)境從而影響系統(tǒng)代謝的藥物控釋體系至關(guān)重要。本論文擬采用長為 20 μm 的短纖維攜載脂解藥物Rk，纖維表面接枝與脂肪細(xì)胞表面抗增殖蛋白特異性結(jié)合的多肽（ATS），得到短纖維AtsFRk，使其滯留脂肪組織釋放藥物并使脂肪細(xì)胞脂分解。采用長約 1 μm 的短纖維攜載抗炎藥物白楊素（Chr），纖維表面接枝可靶向促炎 M1 巨噬細(xì)胞的 HA, 得到短纖維HaRChr，使其滯留于脂肪組織中被 M1 巨噬細(xì)胞吞噬后釋放藥物，使 M1 巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為 M2 巨噬細(xì)胞。

圖 2-1 HA-ADH 的1H- NMR 譜圖圖 2-2 短纖維（a）AtsFRk和（b）HaRChr的制備和修飾過程短纖維HaRChr的制備和修飾過程如圖 2-2（b）所示。修飾后的短纖維表面 HA 密

圖 2-2 短纖維（a）AtsFRk和（b）HaRChr的制備和修飾過程短纖維HaRChr的制備和修飾過程如圖 2-2（b）所示。修飾后的短纖維表面 HA 密度通過茚三酮與未反應(yīng)的 HA-ADH 反應(yīng)結(jié)合差減法計算。攜載白楊素的短纖維載藥量為 8.23%，載藥效率為 82.3%。茚三酮與未反應(yīng)的 HA-ADH 的氨基發(fā)生縮合反應(yīng)，通過差減法得到短纖維表面 HA-ADH 的接枝率為 98.1%。

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