【摘要】：氟比洛芬是一種臨床上常用的非甾體芳基丙酸類手性抗炎藥物,S-氟比洛芬對(duì)映體對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等有較好的治療效果,R-氟比洛芬對(duì)映體幾乎沒有抗炎活性,但對(duì)于海爾默茲病和抑制腫瘤生長有較好的療效。因此,通過手性拆分獲得高純度的單一氟比洛芬對(duì)映體具有重要的實(shí)用意義。手性離子液體作為綠色環(huán)保,結(jié)構(gòu)可調(diào)節(jié)性強(qiáng)的拆分劑在手性分離方面已有一些應(yīng)用,獲得了較好的效果,受關(guān)注度持續(xù)增長。本文以手性離子液體為拆分劑,對(duì)氟比洛芬對(duì)映體的分離過程進(jìn)行了研究。主要研究內(nèi)容有:1.采用量子化學(xué)計(jì)算探究了手性拆分劑與對(duì)映體間相互作用機(jī)理,分析了手性氨基酸離子液體與氟比洛芬對(duì)映體間的相互作用力與結(jié)合能,用于指導(dǎo)離子液體種類的選取。對(duì)映體間結(jié)合能差值△E可作為拆分劑分離性能的評(píng)判依據(jù),模擬結(jié)果表明1-丁基-3-甲基咪唑L-色氨酸鹽([BMIM][L-trp])具有較好的手性識(shí)別作用。通過萃取實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了量子化學(xué)計(jì)算結(jié)果,[BMIM][L-trp]為萃取劑的體系選擇性系數(shù)較高,并進(jìn)一步研究了[BMIM][L-trp]為萃取劑的體系中有機(jī)溶劑種類、拆分劑濃度、消旋體初始濃度、pH、溫度等因素對(duì)氟比洛芬萃取拆分過程的影響,同時(shí)通過反萃取過程實(shí)現(xiàn)了水相的再生,離子液體的重復(fù)回用。2.為進(jìn)一步提高選擇性系數(shù),以[BMIM][L-trp]作為水相拆分劑,酒石酸酯作為油相拆分劑,采用雙相識(shí)別手性液液萃取拆分了氟比洛芬對(duì)映體。考察了酒石酸酯種類對(duì)拆分效果的影響,并通過量子化學(xué)計(jì)算對(duì)拆分劑作用機(jī)理進(jìn)行了探究,D-酒石酸二辛酯被選為合適的油相萃取劑。同時(shí)考察了有機(jī)溶劑種類、酒石酸酯濃度、消旋體濃度、溫度等因素的影響。相比于單相識(shí)別,由于協(xié)同萃取效應(yīng),雙相識(shí)別手性液液萃取體系選擇性系數(shù)有一定提高。3.本文氟比洛芬萃取系統(tǒng)包含手性離子液體及其相關(guān)混合體系,其工業(yè)化應(yīng)用需要大量的基礎(chǔ)物性數(shù)據(jù)。相比于粘度、密度等性質(zhì),有關(guān)手性離子液體導(dǎo)熱系數(shù)測量的報(bào)導(dǎo)非常有限。本文測定了常壓(0.1 MPa)下溫度283.15-333.15 K范圍內(nèi)[BMIM][L-trp]+水、[BMIM][L-trp]+乙醇、水+乙醇、[BMIM][L-trp]+甲醇四種二元體系的導(dǎo)熱系數(shù)及[BMIM][L-trp]+水+乙醇三元體系的導(dǎo)熱系數(shù),并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián),精度較高。4.為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)手性離子液體的循環(huán)回用,降低生產(chǎn)成本,通過化學(xué)鍵合的方式制備了咪唑基I-色氨酸固定化離子液體,考察了載體種類、反應(yīng)溶劑、物料比等因素的影響,通過紅外光譜、熱重分析、掃描電鏡等對(duì)負(fù)載效果進(jìn)行了表征。將固定化后的離子液體用于吸附分離水相中的氟比洛芬對(duì)映體,研究了氟比洛芬濃度、溫度、吸附時(shí)間、pH等因素對(duì)吸附效果的影響,采用吸附動(dòng)力學(xué)模型和等溫吸附模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1
【圖文】：

傳統(tǒng)拆分方法相比較，收率和純度均較高，且反應(yīng)速度快。＼￥７１＊６租等［１６］將合成的多種含逡逑有芳香環(huán)衍生物組成不同的拆分劑族并用于手性分離。其中酒石酸類衍生物Ｔ和ＴＡ（圖逡逑１．１），主要用于堿性化合物的拆分，ａ－苯乙胺類衍生物ＰＥ－Ｉ，ＰＥ－ＩＩ和ＰＥ－ＩＩＩ（圖１．２），對(duì)于逡逑酸性化合物的拆分效果較好。逡逑Ｔ逡逑Ｒ邋Ｈ，邐Ｒ＝Ｈ，邋ＯＭｏ逡逑圖１．１拆分劑族Ｔ和ＴＡ逡逑Ｆｉｇｌ．邋１邋Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ邋ａｇｅｎｔ邋ｆａｍｉｌｙ邋Ｔ邋ａｎｄ邋ＴＡ逡逑Ｖｌｌ２邐Ｍ．邐ＮＨ，逡逑，ｊＸ邋0＾0Ｓ0Ｖ逡逑ｐｎ邋Ｉ邐Ｐｒ邋ＩＩ邐＾邐＾－＂１逡逑Ｒ－Ｈ，Ｍｃ，邋Ｂｒ邐Ｋ，＝Ｋ，＝Ｈ逡逑Ｒ，邋Ｈ邋Ｈ逡逑Ｒ，邋ＩＩ，邋Ｒ２邋ＮＯ，逡逑圖１．２拆分劑族ＰＥ－Ｉ

態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分可使無用的對(duì)映體轉(zhuǎn)化為消旋體繼續(xù)分離（反應(yīng)底物消旋化），理論上所有底逡逑物都可以轉(zhuǎn)化為單一對(duì)映體，產(chǎn)率能達(dá)到１００％，十分具有應(yīng)用前景［１９］。底物消旋過程如逡逑圖１．３所示。當(dāng)消旋化過程的速率尺胃大于等于某一對(duì)映體快反應(yīng)過程速率＆，且心和逡逑心足夠大，此時(shí)原子利用率有所提高，轉(zhuǎn)化率不再限制ｅｅ值，產(chǎn)率將有超過五成的可能。逡逑慢底物外消旋是動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)過程的核心。外消旋法主要分為化學(xué)催化外消旋和酶催化外消逡逑旋，但目前各個(gè)方法催化劑普遍成本較高且使用周期短，其工業(yè)化應(yīng)用受到制約。逡逑人ｉｍ人逡逑人＼逡逑Ｓｓ邋一＾逡逑圖１．３反應(yīng)底物消旋化過程逡逑Ｆｉｇｌ．３邋Ｐｒｏｃｅｓｓ邋ｏｆ邋ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ逡逑１．２．３生物拆分法逡逑生物拆分即酶拆分法，由于酶活性中心的結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性，對(duì)消旋體有較好的識(shí)別作用。逡逑給予一定的條件，酶能只催化單一對(duì)映體進(jìn)行反應(yīng)而生成不同的化合物，再利用分離手段逡逑使對(duì)映體分開。反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)映體過量值理論上可達(dá)１００％。隨著多相反應(yīng)器及酶固定化技逡逑術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，酶更加廣泛的應(yīng)用于對(duì)映體分離，生物拆分法越來越受到人們關(guān)注［２°，２１］。逡逑熊吉濱等［２２］利用氨基�；腹潭ɑ阜�，實(shí)現(xiàn)了邋Ｎ－乙酰－ＤＬ－３－甲氧基丙氨酸的對(duì)映體拆逡逑分，并優(yōu)化了邋ｐＨ值、溫度、底物濃度等過程條件，轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)９６％。Ｂａｎｄｅｉｒａ等［２３］逡逑固定化了邋ＬｉｐＧ９酶

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7 吉棟;張晨s

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