【摘要】：乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一,臨床主要通過靜脈使用化療藥物-紫杉醇對其進(jìn)行治療。然而,由于紫杉醇自身溶解性差且具有一定的毒性,其在臨床應(yīng)用中存在諸多的問題,比如生物利用率低、毒副作用大。近年來,具有提高抗腫瘤藥物的治療效果、降低毒副作用局部凝膠載藥體系已成為癌癥治療的研究熱點之一。天然植物多糖分子間因存在豐富的結(jié)合位點和良好的生物相容性,是制備天然水凝膠的優(yōu)良材料。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)紅松松塔多糖具有抗氧化和抗腫瘤等生物活性,本研究以紅松松塔多糖為材料構(gòu)建凝膠載藥體系,研究其凝膠特性并通過細(xì)胞和動物實驗評價其裝載紫杉醇用于乳腺癌的治療效果。本研究的主要內(nèi)容可分為三個部分:首先,以紅松松塔多糖(PKP)為原料制備凝膠,并進(jìn)行了特性表征。通過溶劑篩選,確定最適溶劑為水-乙醇溶液。所用4種PKP多糖(PKP-A、PKP-B、PKP-C和PKP-D)中,PKP-A(PKA)臨界膠凝濃度最低,達(dá)到4 mg/mL。因而PKA被選擇為所研究對象。PKA凝膠形成時間隨其濃度增加而縮短。流變學(xué)測試結(jié)果表明PKA凝膠具有良好的機(jī)械特性和耐熱性。掃描電鏡(SEM)分析表明PKA干凝膠呈現(xiàn)空洞結(jié)構(gòu),適合藥物裝載,紅外光譜(FT-IR)分析發(fā)現(xiàn)-OH吸收峰發(fā)生明顯的轉(zhuǎn)移,說明氫鍵作用的變化是PKA凝膠的形成因素之一。其次,以紫杉醇(PTX)為模型藥物構(gòu)建了凝膠載藥體系PTX-PKA凝膠,并對其特性和藥物裝載釋放進(jìn)行了研究。SEM結(jié)果表明該凝膠為納米級纖維結(jié)構(gòu)。PKA濃度6 mg/mL時,凝膠恢復(fù)時間約30 s;觸變性測試表現(xiàn)出良好的機(jī)械強(qiáng)度;頻率掃描測試結(jié)果證明PTX-PKA凝膠注射后能夠恢復(fù)成真凝膠,表明PTX裝載凝膠具有優(yōu)異的可注射性質(zhì)。PTX-PKA凝膠在體內(nèi)外降解測試中均呈現(xiàn)良好的生物降解性,在體外模擬的生理條件中顯示了緩慢的藥物釋放行為,持續(xù)釋放至第9d,釋放率約為25%。最后,通過體外細(xì)胞實驗及荷瘤小鼠模型體內(nèi)實驗,PTX-PKA凝膠載藥體系抗乳腺癌活性及安全性被研究。MTT實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTX-PKA凝膠對4T1和MCF-7細(xì)胞活力抑制的IC_(50)值分別為85.37μg/mL和15.70μg/mL(PTX當(dāng)量計算),聯(lián)合指數(shù)統(tǒng)計結(jié)果表明PTX與PKA凝膠具有協(xié)同作用。通過建立BALB/c小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞移植模型,研究PTX裝載凝膠的腫瘤抑制活性。結(jié)果顯示,與生理鹽水組和游離Taxol~?靜脈注射組相比,PTX裝載凝膠組顯著抑制了腫瘤的體積增長(P0.05)。溶血率分析和皮膚組織觀察結(jié)果表明PKA凝膠具有血液相容性,未見顯著炎性反應(yīng),證明了PTX-PKA凝膠具有良好的生物相容性。PKA天然凝膠載藥體系的成功構(gòu)建表明了天然多糖作為凝膠載體的巨大開發(fā)潛能。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4
【圖文】：

圖片摘要Fig.1-1Theimageofthisabstract

圖 1-2 殼聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 1-2 The chemical structure of chitosanH制備了上氣凍結(jié)殼聚糖水凝膠，研究發(fā)細(xì)胞具有較高的細(xì)胞適合性[22]。此外，

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本文編號：2728746