【摘要】：金屬催化和酶催化在很長(zhǎng)時(shí)間被認(rèn)為是兩個(gè)不同的領(lǐng)域,動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)則是金屬-酶協(xié)同催化的成功應(yīng)用。動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是一種對(duì)光學(xué)活性物質(zhì)進(jìn)行分離純化的方法,在手性化合物的生產(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用。本篇文章中,以動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分手性胺類(lèi)化合物為探針?lè)磻?yīng),就金屬-酶催化劑的設(shè)計(jì)及其在DKR反應(yīng)的應(yīng)用進(jìn)行了研究。(1)首先對(duì)Pd@NH_2-MIL-101結(jié)合CALB-CLEAs動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分胺進(jìn)行了研究。本章中,我們通過(guò)還原法合成了金屬納米顆粒后將其負(fù)載到載體上得到了Pd@NH2-MIL-101金屬加氫催化劑,結(jié)合CALB-CLEAs后應(yīng)用于rac-1-苯乙胺的DKR反應(yīng)中。在不添加外加堿情況下,反應(yīng)4 h后得到了光學(xué)純產(chǎn)物R-酰胺的得率和ee值均超過(guò)99%。此外,在本章中我們首次證明了溫和的微波條件可以應(yīng)用于胺的DKR。在與傳統(tǒng)加熱方式同等的溫度下將反應(yīng)時(shí)間降低到1 h并得到了超過(guò)99%的優(yōu)異得率和ee值。該催化劑體系對(duì)不同底物也具有很好的普適性。催化劑重復(fù)使用9次仍保持較高活性,證實(shí)了金屬-酶催化劑的穩(wěn)定性。這種金屬-酶共催化劑的組合也為DKR胺的微波工業(yè)應(yīng)用提供了一種首選方法。(2)為實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的工業(yè)化,使用非貴金屬代替貴金屬是將來(lái)的發(fā)展趨勢(shì),但非貴金屬容易使酶失活的特性一直是難以解決的問(wèn)題。實(shí)現(xiàn)金屬-酶活性位點(diǎn)的分離是解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵所在。針對(duì)這一問(wèn)題,本章中制備了一種Yolk-Shell結(jié)構(gòu)金屬催化劑,可以實(shí)現(xiàn)金屬材料與酶催化劑在核-殼材料不同區(qū)域的功能性分離。為進(jìn)一步提高酶活力,我們?cè)趥鹘y(tǒng)分層酶聚體的基礎(chǔ)上,開(kāi)發(fā)了一種新型雙層酶聚體,使得酶聚體的內(nèi)外均可以提供拆分反應(yīng)的活性位點(diǎn),進(jìn)一步提高了游離酶CALB的固載率。我們將制備的Yolk-Shell結(jié)構(gòu)金屬催化劑與雙層酶聚體相結(jié)合應(yīng)用于rac-1-苯乙胺的一鍋法DKR反應(yīng)中。在無(wú)任何外加堿情況下,反應(yīng)5 h后得到了光學(xué)純產(chǎn)物R-酰胺的轉(zhuǎn)化率為99%,ee值和選擇性均99%。
【圖文】：

第一章 上海師范大學(xué)碩士學(xué)如何制備得到單一藥物價(jià)值的手性異構(gòu)體，己成為世界各國(guó)的化學(xué)家和藥們廣泛關(guān)注的重大課題。手性化合物的生產(chǎn)通�；谝韵氯N主要方法：（1）從手性池中分離不對(duì)稱(chēng)合成; （3）動(dòng)力學(xué)拆分(KR)[9]。在這些方法中，外消旋體的酶促工業(yè)上獲得對(duì)映異構(gòu)純醇和胺最常見(jiàn)的方法，因?yàn)樗诨钚院瓦x擇性方面高的性能。在大多數(shù)報(bào)道的醇和胺的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)中，酶通過(guò)選擇性酰映體之一來(lái)分解外消旋底物。酶通過(guò)�；w向底物轉(zhuǎn)移�；辽僖缘饶柕牧考尤氲椒磻�(yīng)中。遺憾的是，酶促 KR 和其他所有的拆分方法一存在最大理論收率只有 50%的局限性�？朔@一缺點(diǎn)并實(shí)現(xiàn)理論收率 100個(gè)有效方法是動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，即將動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程與原位外消旋化結(jié)合（圖 1-1）。

使用過(guò)高的反應(yīng)溫度是不可取的，因?yàn)樗拗屏丝捎玫拿傅姆N類(lèi)與數(shù)量。此外，與胺外消旋化相關(guān)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是生成的亞胺中間體具有高度反應(yīng)性，因此可以參與多個(gè)副反應(yīng)，從而降低目標(biāo)產(chǎn)品的收率。例如，亞胺在水的存在下容易水解成相應(yīng)的酮。亞胺中間體還可以經(jīng)受另一胺分子的親核攻擊以產(chǎn)生縮醛胺，可以進(jìn)一步還原成仲胺副產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，，這兩種副反應(yīng)通常都受到高溫的影響，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了獲得高效溫和的外消旋胺反應(yīng)的重要性。Reetz 和 Schimossek 在 1996 年報(bào)道了胺的第一個(gè) DKR 反應(yīng)，其中 1-苯乙胺的DKR 是通過(guò)將 CALB催化的胺�；c Pd@C 催化的外消旋作用耦合來(lái)完成的[15]。遺憾的是，該 DKR 反應(yīng)速度較慢，盡管反應(yīng)時(shí)間為 8 天，但轉(zhuǎn)化率僅為 60%。這項(xiàng)工作后，Bac kvall 證明 Shvo 二聚體在 110℃條件下可以作為一種有效的伯胺的外消旋化催化劑。由于消旋溫度較高，而酶的拆分是在較低的溫度下進(jìn)行的，因此必須分步進(jìn)行外消旋和拆分。然而，這個(gè)問(wèn)題后來(lái)通過(guò)改用乙氧基取代的Shvo 模擬物得到了解決。通過(guò)配合物 12 和 Novozyme-435 相結(jié)合，該實(shí)驗(yàn)成功實(shí)現(xiàn)了幾種脂肪族和芐基伯胺的一鍋 DKR，產(chǎn)率和 ee 值均較高 （圖 1-2）。
【學(xué)位授予單位】：上海師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TQ426;TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2702293