【摘要】：金屬催化和酶催化在很長時間被認為是兩個不同的領域,動態(tài)動力學拆分(DKR)則是金屬-酶協同催化的成功應用。動態(tài)動力學拆分是一種對光學活性物質進行分離純化的方法,在手性化合物的生產中得到了廣泛應用。本篇文章中,以動態(tài)動力學拆分手性胺類化合物為探針反應,就金屬-酶催化劑的設計及其在DKR反應的應用進行了研究。(1)首先對Pd@NH_2-MIL-101結合CALB-CLEAs動態(tài)動力學拆分胺進行了研究。本章中,我們通過還原法合成了金屬納米顆粒后將其負載到載體上得到了Pd@NH2-MIL-101金屬加氫催化劑,結合CALB-CLEAs后應用于rac-1-苯乙胺的DKR反應中。在不添加外加堿情況下,反應4 h后得到了光學純產物R-酰胺的得率和ee值均超過99%。此外,在本章中我們首次證明了溫和的微波條件可以應用于胺的DKR。在與傳統(tǒng)加熱方式同等的溫度下將反應時間降低到1 h并得到了超過99%的優(yōu)異得率和ee值。該催化劑體系對不同底物也具有很好的普適性。催化劑重復使用9次仍保持較高活性,證實了金屬-酶催化劑的穩(wěn)定性。這種金屬-酶共催化劑的組合也為DKR胺的微波工業(yè)應用提供了一種首選方法。(2)為實現動態(tài)動力學拆分的工業(yè)化,使用非貴金屬代替貴金屬是將來的發(fā)展趨勢,但非貴金屬容易使酶失活的特性一直是難以解決的問題。實現金屬-酶活性位點的分離是解決這一問題的關鍵所在。針對這一問題,本章中制備了一種Yolk-Shell結構金屬催化劑,可以實現金屬材料與酶催化劑在核-殼材料不同區(qū)域的功能性分離。為進一步提高酶活力,我們在傳統(tǒng)分層酶聚體的基礎上,開發(fā)了一種新型雙層酶聚體,使得酶聚體的內外均可以提供拆分反應的活性位點,進一步提高了游離酶CALB的固載率。我們將制備的Yolk-Shell結構金屬催化劑與雙層酶聚體相結合應用于rac-1-苯乙胺的一鍋法DKR反應中。在無任何外加堿情況下,反應5 h后得到了光學純產物R-酰胺的轉化率為99%,ee值和選擇性均99%。
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第一章 上海師范大學碩士學如何制備得到單一藥物價值的手性異構體，己成為世界各國的化學家和藥們廣泛關注的重大課題。手性化合物的生產通�；谝韵氯N主要方法：（1）從手性池中分離不對稱合成; （3）動力學拆分(KR)[9]。在這些方法中，外消旋體的酶促工業(yè)上獲得對映異構純醇和胺最常見的方法，因為它在活性和選擇性方面高的性能。在大多數報道的醇和胺的動力學拆分反應中，酶通過選擇性酰映體之一來分解外消旋底物。酶通過酰基供體向底物轉移�；辽僖缘饶柕牧考尤氲椒磻�。遺憾的是，酶促 KR 和其他所有的拆分方法一存在最大理論收率只有 50%的局限性。克服這一缺點并實現理論收率 100個有效方法是動態(tài)動力學拆分，即將動力學拆分過程與原位外消旋化結合（圖 1-1）。

使用過高的反應溫度是不可取的，因為它限制了可用的酶的種類與數量。此外，與胺外消旋化相關的另一個挑戰(zhàn)是生成的亞胺中間體具有高度反應性，因此可以參與多個副反應，從而降低目標產品的收率。例如，亞胺在水的存在下容易水解成相應的酮。亞胺中間體還可以經受另一胺分子的親核攻擊以產生縮醛胺，可以進一步還原成仲胺副產物。研究發(fā)現，，這兩種副反應通常都受到高溫的影響，這進一步強調了獲得高效溫和的外消旋胺反應的重要性。Reetz 和 Schimossek 在 1996 年報道了胺的第一個 DKR 反應，其中 1-苯乙胺的DKR 是通過將 CALB催化的胺酰化與 Pd@C 催化的外消旋作用耦合來完成的[15]。遺憾的是，該 DKR 反應速度較慢，盡管反應時間為 8 天，但轉化率僅為 60%。這項工作后，Bac kvall 證明 Shvo 二聚體在 110℃條件下可以作為一種有效的伯胺的外消旋化催化劑。由于消旋溫度較高，而酶的拆分是在較低的溫度下進行的，因此必須分步進行外消旋和拆分。然而，這個問題后來通過改用乙氧基取代的Shvo 模擬物得到了解決。通過配合物 12 和 Novozyme-435 相結合，該實驗成功實現了幾種脂肪族和芐基伯胺的一鍋 DKR，產率和 ee 值均較高 （圖 1-2）。
【學位授予單位】：上海師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ426;TQ460.1

【參考文獻】

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本文編號：2702293