發(fā)布時(shí)間：2020-06-03 13:20

【摘要】：表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)可以通過引起受體的自磷酸化而致使腫瘤細(xì)胞的增殖和分化,在腫瘤發(fā)展的過程中起著至關(guān)重要的作用,因此成為了靶向抗腫瘤療法的關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前市場上有一系列針對EGFR的靶向抗腫瘤藥物,大部分以化合物4-氯-6,7-二取代喹唑啉為關(guān)鍵中間體,如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。因此,有必要對其中間體進(jìn)行工藝優(yōu)化。同時(shí),拉帕替尼是由英國葛蘭素史克公司研發(fā)并生產(chǎn)的針對EGFR和HER2雙靶點(diǎn)的口服型酪氨酸激酶抑制劑,臨床上主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,但是其存在口服劑量大,生物利用度低等缺點(diǎn),需要對拉帕替尼進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾,以期提高其生物活性,降低口服劑量。本論文以6,7-二取代喹唑啉酮(A_2-C_2)為起始原料,在催化劑的作用下,與等摩爾的二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng),獲得的4-氯-6,7-二取代喹唑啉關(guān)鍵中間體得最佳工藝條件為:在反應(yīng)溫度70-80℃、反應(yīng)時(shí)間4-5 h、催化劑用量1.5%、重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯和石油醚體積比1:10時(shí),產(chǎn)品收率大于90%,純度大于99%。優(yōu)化后的反應(yīng)收率高,經(jīng)濟(jì)環(huán)保,具有一定的普遍適用性。以陽性對照藥拉帕替尼為先導(dǎo)化合物,結(jié)合喹唑啉環(huán)系上各位點(diǎn)的構(gòu)效關(guān)系,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造。本論文以4-氯-6-碘喹唑啉為原料,經(jīng)氯代、胺化、鈴木偶聯(lián)、磷葉立德等4步反應(yīng)合成了兩大類9個(gè)全新的化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR和~1H NMR進(jìn)行確證。并采用MTT法對所制備的全新化合物進(jìn)行了初步的藥理篩選,結(jié)果表明:化合物FSH-c對人胰腺癌SW-1990細(xì)胞株的抑制率達(dá)到了37.56%,優(yōu)于陽性對照藥拉帕替尼(29.86%);對肺癌A-549細(xì)胞株抑制率可達(dá)30.78%,與拉帕替尼的抑制率(35.67%)基本相當(dāng),具有進(jìn)一步深入研究的價(jià)值。
【圖文】：

第1 章 緒論1.1 腫瘤概述1.1.1 腫瘤的流行現(xiàn)狀近年來癌癥發(fā)病率逐年攀升[1]。最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國癌癥發(fā)病率約占到全界總發(fā)病率的四分之一。截至 2013 年，全國癌癥發(fā)病例數(shù) 368.2 萬例，因癌癥去世的達(dá)到了 130 萬之多，每天有超過 1 萬人被確診癌癥，7800 人因癌癥去世[2]，癌癥成為了代社會(huì)最嚴(yán)重的疾病。我國癌癥現(xiàn)狀如圖 1.1 所示。沈陽工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文

4-6 個(gè)療程不等。對人體本身創(chuàng)傷極大，但是治療效果相對較好[5]，臨床上腫瘤不開放射治療。從 40 年代至今，腫瘤的治療由早期的手術(shù)治療和放射治療逐漸向化學(xué)治療轉(zhuǎn)現(xiàn)的抗腫瘤藥物已有數(shù)百種，傳統(tǒng)的化療藥物作用于細(xì)胞 DNA 的合成和復(fù)制在短時(shí)間內(nèi)快速抑制腫瘤的增生和轉(zhuǎn)移，但是卻缺乏選擇性。進(jìn)入人體后只有用于病變部位，在控制晚期惡性腫瘤的同時(shí)，患者的自身免疫系統(tǒng)也面臨著崩機(jī)體帶來不可逆的損傷。乳腺癌的靶向治療是一種先進(jìn)的乳腺癌治療方法，但癌癥患者都適合靶向治療，只有存在著相關(guān)基因突變的患者才適合靶向治療，的地毯式轟炸相比，靶向療法就更像是一種導(dǎo)彈式攻擊，精準(zhǔn)的攻擊到病灶傳統(tǒng)腫瘤藥物缺點(diǎn)明顯，在國際抗腫瘤用藥市場上所占比例不斷的減少，逐漸（2014 年占 38.4%的全球抗腫瘤藥市場）和抑制劑類（26.9%）為主導(dǎo)的格局的研發(fā)經(jīng)過烷化試劑[6-8]、金屬鉑絡(luò)合物[9]、天然產(chǎn)物提取物[10]、抗代謝藥物靶向藥物迭代�？鼓[瘤藥物的發(fā)展過程如圖 1.2 所示。
【學(xué)位授予單位】：沈陽工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.4

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本文編號(hào)：2694882