【摘要】：活性天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)化合物一直是新藥研發(fā)的重要源泉,新藥研發(fā)隨著耐藥性的不斷產(chǎn)生變得愈加困難。研究結(jié)構(gòu)新穎、生物活性和作用機制獨特的天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物,能夠極大的推動新型藥物的研發(fā)。原花青素具有獨特的生物活性,在保健食品、化妝品及醫(yī)藥等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。因此通過對此類天然產(chǎn)物進行全合成研究,可以為后續(xù)的藥理藥效學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。本文選取具有重要生物活性的bisflavanol類、procyanidin B類和procyanidin A類苯并吡喃天然產(chǎn)物進行全合成研究,同時在全合成的基礎(chǔ)上,對其母核苯并吡喃骨架的合成方法學(xué)進行研究。采用黃烷-3-醇單體偶聯(lián)的匯聚式合成策略實現(xiàn)了bisflavanol類天然產(chǎn)物talienbisflavan A、bis-8,8′-catechinylmethane和bis-8,8′-epicatechinylmethane的全合成。以便宜易得的商品化咖啡酸為原料,發(fā)展了一種關(guān)鍵中間體四芐基兒茶素的高效合成方法。黃烷-3-醇單體采用新發(fā)展的區(qū)域選擇性亞甲基化反應(yīng)作為關(guān)鍵的偶聯(lián)反應(yīng),一步構(gòu)建天然產(chǎn)物的亞甲基骨架結(jié)構(gòu)。采用“氧化-還原”策略同步實現(xiàn)兩個羥基構(gòu)型的翻轉(zhuǎn),隨后經(jīng)過側(cè)鏈酯化反應(yīng)、芐基脫保護反應(yīng),實現(xiàn)了天然產(chǎn)物talienbisflavan A、bis-8,8′-epicatechinylmethane的首次全合成和天然產(chǎn)物bis-8,8′-catechinylmethane的簡潔合成。在完成部分bisflavanol類天然產(chǎn)物全合成基礎(chǔ)上,采用基于酸催化的自身偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵偶聯(lián)反應(yīng),實現(xiàn)了bisflavanol類天然產(chǎn)物及其衍生物的高效、綠色合成。黃烷-3-醇單體經(jīng)過區(qū)域選擇性的Vilsmeier-Haack反應(yīng)、硼氫化鋰還原,合成得到C8-羥甲基黃烷-3-醇,接著在三氟甲磺酸催化下,自身偶聯(lián)生成二聚化合物,合成得到20個芐基、烷基取代的bisflavanol類天然產(chǎn)物衍生物。同時,部分衍生物脫去保護基,合成得到4個bisflavanol類天然產(chǎn)物。經(jīng)過上述bisflavanol類天然產(chǎn)物合成方法和經(jīng)驗的積累,緊接著對結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜的天然產(chǎn)物procyanidin B_1和A_1進行合成研究。嘗試α,β-不飽和酮的不對稱環(huán)氧化和兒茶素直接環(huán)氧開環(huán)等合成策略,經(jīng)環(huán)氧區(qū)域選擇性開環(huán)得到的烷氧基化合物與四芐基兒茶素在三氟甲磺酸鐿催化下的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建共同的關(guān)環(huán)前體骨架,利用此共同中間體同步實現(xiàn)兩個天然產(chǎn)物procyanidin B_1、A_1及其非對映異構(gòu)體的多樣性合成,為該類天然產(chǎn)物后續(xù)的立體選擇性全合成奠定了堅實的基礎(chǔ)。在天然產(chǎn)物全合成的基礎(chǔ)上,對其母核苯并吡喃骨架的合成方法學(xué)進行研究,合成了一系列苯并吡喃類天然產(chǎn)物類似物。以2H-苯并吡喃半縮醛和α-異腈乙酰胺為原料,在三氟甲磺酸錫作用下發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)得到2-(2H-苯并吡喃)-VA唑化合物。在對該方法進行條件優(yōu)化后進一步驗證反應(yīng)的普適性,合成得到20個代表性的2-(2H-苯并吡喃)-VA唑,最后推斷出反應(yīng)可能性的機理。
【圖文】：

化合物3-11的氫譜碳譜

化合物3-12的氫譜碳譜
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ464

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 姬娜;張磊;熊柳;孫慶杰;;花生種皮原花青素結(jié)構(gòu)的初步鑒定[J];中國糧油學(xué)報;2015年04期

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本文編號：2677265