發(fā)布時(shí)間：2020-05-15 14:18

【摘要】：氨氯地平主要應(yīng)用于臨床治療高血壓和心絞痛。其分子結(jié)構(gòu)中含1個(gè)手性碳原子,故有1對(duì)對(duì)映體。左旋氨氯地平是氨氯地平混合物起主要藥效作用的對(duì)映單體,相比右旋氨氯地平在治療降壓方面要強(qiáng)近千倍。所以,拆分氨氯地平對(duì)映體對(duì)人們使用藥物避免副作用,對(duì)于人們的健康十分重要。色譜分離是手性拆分中的一種重要辦法。制備色譜的拆分過(guò)程主要是非線性競(jìng)爭(zhēng)吸附,這是由于對(duì)映單體之間分離是在高濃度溶劑下進(jìn)行。模擬移動(dòng)床(SMB)色譜在制備過(guò)程中,需要選擇正確的吸附模型,以此來(lái)提供準(zhǔn)確的模型參數(shù),提高分離過(guò)程參數(shù)選擇的最佳值,使其達(dá)到分離最優(yōu)化。本文使用逆向法來(lái)確定吸附等溫線模型。選用氨氯地平對(duì)映體藥物體系,在10℃溫度下,配制一定高濃度的氨氯地平溶液,通過(guò)高效液相色譜,在手性柱Chiralpak OD-H色譜柱上,測(cè)定過(guò)載流出曲線。使用計(jì)算機(jī)程序?qū)^(guò)載流出曲線進(jìn)行擬合,獲得氨氯地平在此溫度下的吸附等溫線模型和模型參數(shù)。色譜柱模型選擇平衡擴(kuò)散模型,用來(lái)體現(xiàn)氨氯地平在色譜柱中的瞬時(shí)過(guò)程。使用計(jì)算機(jī)程序?qū)?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合時(shí),需要先找到一個(gè)最佳的初始值,再使用Levenberg-Marquardt算法(LMA)對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。若是人為選擇參數(shù)初值,十分耗時(shí)而且十分困難,但是利用非支配基因算法(NSGA-II)來(lái)確定吸附等溫線模型參數(shù),卻可以在無(wú)數(shù)參數(shù)可能中,搜索到最佳初值。兩種算法的結(jié)合,才能準(zhǔn)確,快捷擬合出吸附等溫線模型參數(shù)。通過(guò)計(jì)算機(jī)程序?qū)?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的擬合及模型參數(shù)的驗(yàn)證結(jié)果,發(fā)現(xiàn)5參數(shù)的Bi-Langmuir模型擬合程度最佳。利用所確定的模型和模型參數(shù),應(yīng)用到“三角形理論”中,以便取得模擬移動(dòng)床在分離過(guò)程中的最佳操作條件。模擬移動(dòng)床的模擬實(shí)驗(yàn),確立了氨氯地平對(duì)映體的拆分條件,左旋氨氯地平的產(chǎn)率和純度能夠達(dá)到100%和98%。分析模擬移動(dòng)床操作條件Ts,QD,QR,QE對(duì)左旋氨氯地平產(chǎn)率和純度的影響。
【圖文】：

ipine）又稱為安洛地平(圖 1-1）、阿洛地平，分子現(xiàn)黃色，固體狀態(tài)，沒(méi)有特殊氣味。氨氯地平氨氯地平作為手性藥物，有一個(gè)手性碳原子，氨氯地平藥物相對(duì)于其它藥物具有藥效時(shí)間長(zhǎng)性藥物都會(huì)有一個(gè)或兩個(gè)及兩個(gè)以上的手性中體，但是每個(gè)對(duì)映單體對(duì)人的藥效作用不盡相同分有作用，但也有的對(duì)應(yīng)單體有毒副作用。氨氯氯地平（圖 1-2），左旋氨氯地平相比于右旋氨強(qiáng)近千倍，，也比消旋體高兩倍[3-4]。反應(yīng)停事件性。一個(gè)手性中心的手性藥物，若一對(duì)對(duì)映體中有可能就是有毒副作用。為了保證人們的生命步取代氨氯地平消旋體藥物。研究拆分左旋氨氯的潛力。

圖 1-2 氨氯地平單一對(duì)映體的結(jié)構(gòu)式（a: （S）-氨氯地平； b:（R）-氨氯地平Fig. 1.2 Chemical structure of The structural formula of amlodipine monomeric(a:（R）- amb:（S）- amlodipine)右旋氨氯地平在治療人們高血壓上沒(méi)有作用，卻可能有水腫等毒副反應(yīng)發(fā)地平消旋體拆分得到的左旋氨氯地平，其藥品用量卻比消旋體藥物少了一倍，作用減輕，因此，左旋氨氯地平會(huì)成為新的藥品上市[5]。氨氯地平消旋體是一種混合物，是由左氨氯地平和右氨氯地平等量比例構(gòu)血壓藥及治療冠心病方面，氨氯地平在全球上都被大量的患者使用[6]。這種心的治療，主要依靠左旋氨氯地平，右旋氨氯地平在抗血壓作用上，幾乎沒(méi)有效對(duì)于氨氯地平的研究也有自己的獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這種技術(shù)就是通過(guò)手性拆分技氯地平消旋體中的左旋氨氯地平進(jìn)行拆分出來(lái)，進(jìn)而得到目標(biāo)產(chǎn)品左旋氨氯地到水解方面的問(wèn)題，獲得的是左旋氨氯地平苯磺酸鹽。這種藥物是中國(guó)首個(gè)手高血壓藥物。中國(guó)的市場(chǎng)上有施美制藥、施慧達(dá)藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)等一些生產(chǎn)該領(lǐng)域，其銷售額具有 18 億人民幣規(guī)模。
【學(xué)位授予單位】：溫州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1;O652.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2665169