【摘要】：腫瘤邊界術(shù)中精確界定是目前臨床中的挑戰(zhàn)性難題,患者的腫瘤病灶部位往往因?yàn)槲赐耆宄[瘤細(xì)胞而導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另一方面,術(shù)后的創(chuàng)口組織非常脆弱,往往容易堆積大量的組織液,從而滋生細(xì)菌,引起更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。針對(duì)癌癥臨床手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大,易出血,易感染,易復(fù)發(fā),手術(shù)創(chuàng)口不規(guī)則難以粘附和包埋等缺陷,本論文提出了利用可注射型高粘附性水凝膠進(jìn)行術(shù)后熱化療防止腫瘤再生的創(chuàng)新性思路。受貽貝啟發(fā),本論文選擇了具有類(lèi)兒茶酚結(jié)構(gòu)的沒(méi)食子酸以及表面帶正電荷的天然抗菌止血材料殼聚糖為原料,通過(guò)沒(méi)食子酸對(duì)殼聚糖進(jìn)行可溶性改性制備出殼聚糖交聯(lián)沒(méi)食子酸(CSG)前驅(qū)體。利用CSG前驅(qū)體負(fù)載DOX后再與Fe~(3+)鰲合,從而得到具有粘附、抗菌、消炎、止血、抗腫瘤特性的可注射型CSG/Fe~(3+)水凝膠。此外,實(shí)體腫瘤組織內(nèi)不規(guī)則的血管系統(tǒng)、組織間液高壓成為目前化療藥物進(jìn)入腫瘤的主要障礙。通過(guò)將可注射型水凝膠直接注入腫瘤部位,能夠在提高化療效率的同時(shí)降低全身的毒副反應(yīng)。由親水性高分子通過(guò)一定的化學(xué)或物理交聯(lián)形成的水凝膠,被認(rèn)為是此類(lèi)治療藥物的有效載體。然而,目前分子型水凝膠材料仍存在控制藥物釋放能力不強(qiáng),藥物低濃度緩慢釋放易引起腫瘤耐藥性等弱點(diǎn),限制了其臨床應(yīng)用。針對(duì)目前分子型水凝膠材料存在合成復(fù)雜、引入交聯(lián)劑及可控性有待提高的難題,本論文制備了一種基于由溶液pH誘導(dǎo)的納米粒子電荷反轉(zhuǎn)而形成的均相可注射水凝膠。該方法適用于不同位置的惡性腫瘤治療,且其所采用的構(gòu)建材料均為生物相容可降解材料,具有良好的臨床應(yīng)用前景。本文主要內(nèi)容及結(jié)論分為以下兩部分:1)我們通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的酰胺反應(yīng)制備CSG前驅(qū)體,該CSG前驅(qū)體不僅具有良好的水溶性,而且具有抗腫瘤、抗炎癥、抗菌等功能性作用。進(jìn)一步的,我們合成了CSG/Fe~(3+)水凝膠,該水凝膠可注射,自愈合性能良好,同時(shí)兼具優(yōu)異的細(xì)胞相容性,其在pH為6的磷酸鹽緩沖液中,具有高達(dá)200%的吸水溶脹率。通過(guò)組織粘附劑的剪切搭接測(cè)試,其潤(rùn)濕狀態(tài)下的組織粘附力達(dá)7.2 Kpa。通過(guò)大鼠肝臟止血模型證明了CSG/Fe~(3+)水凝膠超強(qiáng)的止血性能。將CSG前驅(qū)體于溶解于DOX水溶液,再與Fe~(3+)鰲合便可以得到一種具有強(qiáng)組織粘附劑與止血功能的抗腫瘤緩釋植入劑,我們通過(guò)小鼠4T1腫瘤模型驗(yàn)證了其通過(guò)熱化療聯(lián)合治療治愈腫瘤的能力。2)明膠蛋白粒子表面帶電性質(zhì)具有pH依賴性,我們通過(guò)引入D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯水解調(diào)控溶液的pH值,使得明膠蛋白粒子(Gela NPs)在其等電點(diǎn)附近發(fā)生電荷的反轉(zhuǎn),與帶負(fù)電的類(lèi)黑色素聚多巴胺粒子(PDA NPs)構(gòu)建均一的Gela/PDA膠體凝膠。該水凝膠生物可降解,且具有良好的粘彈性、生物相容性和自愈合能力,能夠成功包載化療藥物阿霉素,實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境(酸性及高濃度基質(zhì)金屬蛋白酶2/9)及近紅外激光響應(yīng)的藥物控制釋放,實(shí)現(xiàn)腫瘤的局部熱化療聯(lián)合治療。
【圖文】：

且在近紅外光的照射下，容易發(fā)生光漂白效應(yīng)導(dǎo)致其光熱；高分子共軛聚合物的合成步驟較為繁瑣，其本身具有一定的生物毒性點(diǎn)都在很大程度上限制了這類(lèi)材料在光熱治療領(lǐng)域的研究。在光熱治療中，激光光源的不同將顯著影響光熱試劑的升溫情況，通過(guò)光源的波長(zhǎng)和功率可以實(shí)現(xiàn)病灶區(qū)域不同的升溫效果[56-61]。根據(jù)病灶區(qū)不同，可將其分為不可逆的損傷療法（高于 48 ℃）、高熱療法（41~47 ℃療法（低于 41 ℃）。不可逆的損傷療法通過(guò)較高的的溫度能在短時(shí)間內(nèi)大部分的癌細(xì)胞，但由于溫度的不可控和缺乏選擇性，往往而導(dǎo)致正常極大損傷；目前絕大多數(shù)的光熱制劑都采用高熱治療法，當(dāng)細(xì)胞溫度47 ℃時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的血液流動(dòng)速度增加，新陳代謝速度大大提高，導(dǎo)致細(xì)胞量增加，這些都能顯著增加細(xì)胞對(duì)于熱的敏感性。但由于大多數(shù)癌細(xì)胞度下會(huì)產(chǎn)生熱休克蛋白，因此高熱處理不足以殺死深層的癌細(xì)胞，需要法聯(lián)用；而低熱療法對(duì)癌細(xì)胞影響小，主要用于物理療法中，目前已有性低熱治療儀器投入到了臨床應(yīng)用中。熱化療聯(lián)合治療

圖 1.2 一種負(fù)載阿霉素的聚多巴胺-金屬富勒烯納米粒子用于多模態(tài)成像介導(dǎo)的熱Fig 1.2 Schematic illustration of radionuclide-64Cu-labeled doxorubicin (DOX)-loadedlydopamine (PDA) gadolinium-metallofullerene (Gd3N@C80) core satellite nanotherano(CDPGM) for in vivo multimodal imaging guided chemo-photothermal combination thera實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的靶向性加熱，刺激響應(yīng)性給藥是目前腫瘤熱化療領(lǐng)域環(huán)，特別是集腫瘤診斷與熱化療一體的智能診療劑，將成為腫瘤靶向性研究重點(diǎn)。如圖 1.1 所示，Chauhan 等利用將金納米棒與阿霉素（DOX）到脂質(zhì)體中，利用脂質(zhì)體高溫條件下自解體的特性，從而靶向釋放光熱療藥物，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。在接下來(lái)對(duì)光熱促進(jìn)的 DOX 的研究中，在近紅外光照射的條件下的溫敏脂質(zhì)體光熱治療組，相OX 治療組，可以顯著增加 DOX 的富集量和細(xì)胞殺傷率，，產(chǎn)生了比單一或化療更好的細(xì)胞抑制效果[74]。類(lèi)黑色素聚多巴胺納米顆粒（PDANPs）具有高的光熱轉(zhuǎn)化效率，低毒性親水性及光熱穩(wěn)定性。PDA NPs 還可通過(guò)苯環(huán)間的 π-π 共軛作用吸附化霉素，從而避免藥物在血液中泄露而引起不良的副作用。但由于 DOX 在
【學(xué)位授予單位】：合肥工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R730.5;TQ427.26

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本文編號(hào)：2661716