【摘要】：成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblast growth factors,FGFs)與其受體(Fibroblast growth factor receptors,FGFRs)結(jié)合后,可激活其調(diào)控的下游信號(hào)通路,在纖維形成、胚胎形成、血管生成、代謝以及許多其他增殖和分化過程等生物學(xué)過程中扮演重要角色。FGFR的高表達(dá)、突變等導(dǎo)致其信號(hào)通路異常激活通常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年來,大量研究已經(jīng)證實(shí),阻斷FGF-FGFR介導(dǎo)的腫瘤信號(hào)通路的可以有效抑制腫瘤的增值和轉(zhuǎn)移。因此,FGFR已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。目前,已有部分FGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn),但尚未有特異性靶向FGFRs的抑制劑上市銷售或應(yīng)用于臨床。由于大多數(shù)激酶結(jié)構(gòu)域高度相似,第一代的FGFR TKIs(非選擇性FGFR主要包括Dovitinib、Lucitanib、Lenvatinib、Ponatinib和Nintedanib等)通常能抑制除FGFR外的其他多種激酶(如VEGFRs、PDGFRs等),這些非選擇抑制劑通常會(huì)帶來較大的毒副作用,在實(shí)際應(yīng)用中受到較大限制。第二代FGFR抑制劑如AZD4547、JNJ-42756493、BGJ-398和LY2874455等,與第一代抑制劑相比具有更高的FGFR選擇性,有望產(chǎn)生更高水平的臨床效益和減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。目前,已有研究發(fā)現(xiàn)FGFR4的選擇性抑制劑(BLU554、H3B-6527和FGF401)可以有效治療肝癌,而且可以避免與多靶點(diǎn)抑制劑帶來的部分副作用。然而,這些藥物目前仍停留在臨床研究階段,尚未通過FDA的審批而應(yīng)用于臨床。為了尋找具有新型母核結(jié)構(gòu)的高選擇性FGFR抑制劑,本課題以BGJ398為先導(dǎo)化合物,通過變換其母核或取代基,共設(shè)計(jì)、合成了42個(gè)5-取代嘧啶類的新型FGFR抑制劑,并進(jìn)行體外激酶活性篩選,初步研究了他們的抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:活性化合物8i可以高效抑制FGFR1和FGFR4~(V550L),其IC_(50)值分別為62nM和37.925nM,該化合物作為后續(xù)FGFR高效抑制劑的發(fā)現(xiàn)提供了先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
【圖文】：

圖 1-1 FGFR 信號(hào)通路由于 FGF/FGFR 信號(hào)通路在多種實(shí)體腫瘤的進(jìn)展中起著密切的作用，與發(fā)生發(fā)展、腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及預(yù)后密切相關(guān),因此 FGFR 有可能成為癌療發(fā)展的新靶點(diǎn)。FGF/FGFR 信號(hào)的失調(diào)可以刺激腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和對(duì)治生耐藥性[8]。FGFR 信號(hào)可以通過幾種方式在腫瘤細(xì)胞中異常激活：FGFR 成員外顯子的擴(kuò)增，融合或錯(cuò)義突變[9]。關(guān)于 FGF/FGFR 途徑改變的第一個(gè)是在代謝性疾病如顱縫早閉，軟骨發(fā)育不全和低促性腺激素性性腺功能減退發(fā)現(xiàn)的�，F(xiàn)在已知可以在腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到與這些疾病中存在的突變相同的。最近一項(xiàng)比較 4800 多個(gè)腫瘤組織樣本的研究表明，7.1%的腫瘤類型GF-FGFR 軸上有遺傳改變。對(duì)不同 FGFRs 的畸變率進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn) FGF49%），其次是 FGFR3（23%）和 FGFR2（19%），受影響最小的是 FGFR4（7%）外，一小部分患者出現(xiàn)多種畸變（5％）。女性患者的 FGFRs 改變比男性更（17.6％Vs10.0％）。與腫瘤相關(guān)的疾病有肺癌、胃癌、乳腺癌等。也與非腫病相關(guān)，如骨骼疾病、性腺發(fā)育不全、關(guān)節(jié)炎等[10-13]。
【學(xué)位授予單位】：溫州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：2634849