【摘要】：水難溶性藥物的應(yīng)用及管理一直是新型口服藥物推廣所面臨的重大難題。研究表明,約有40%的新藥為水難溶性藥物。且由于藥物疏水性的本質(zhì),超過50%的口服藥物存在劑型應(yīng)用的問題。目前已有許多制備技術(shù)以及配方策略來解決溶解度不良這一問題,例如減小藥物粒徑大小,對藥物進(jìn)行修飾,環(huán)糊精絡(luò)合以及使用可溶性前藥等。其中,無定形藥物傳遞系統(tǒng)的快速發(fā)展使其逐漸成為增強(qiáng)水難溶性藥物溶解度強(qiáng)有力的手段。無定形藥物是指處于無定形狀態(tài)下的藥物。同一固體藥物可以以多種狀態(tài)存在,晶體狀態(tài)與無定形狀態(tài)是常見的兩種狀態(tài),無定形狀態(tài)亦稱為非晶形狀態(tài)。晶體狀態(tài)下的藥物分子排列規(guī)整,長程有序;無定形狀態(tài)下的藥物分子排列雜亂無章,長程無序。當(dāng)一種晶體藥物轉(zhuǎn)化為無定形藥物時,無定形狀態(tài)的藥物往往表現(xiàn)出更高的溶解性以及溶出度。然而,單一的純無定形藥物在生產(chǎn)應(yīng)用中卻存在很多限制因素。最主要的缺陷是在無定形狀態(tài)下的藥物的物理穩(wěn)定性極差,極易從無定形狀態(tài)轉(zhuǎn)化為晶體狀態(tài)。這是由于無定形態(tài)下物質(zhì)組成分子內(nèi)能高,熱力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定導(dǎo)致的。鑒于單一的無定形態(tài)藥物在藥物傳輸過程中的不穩(wěn)定性,對如何改善無定形藥物穩(wěn)定性的研究逐漸成為熱點。近年來研究發(fā)現(xiàn),通過加入另一種藥物組分,將單一的無定形藥物制備成共無定形藥物可大大改善其穩(wěn)定性。共無定形藥物復(fù)合物是由兩種或者更多種低分子量的組分形成的一種同質(zhì)的均勻的無定形單相體系,分為“藥物—藥物”組合與“藥物—賦形劑”組合。然而,并非任意兩種藥物分子搭配都可以形成穩(wěn)定的共無定形藥物,且共無定形藥物更加穩(wěn)定的原理至今仍未得到解釋,因此共無定形藥物組分的選擇與應(yīng)用仍存在困難。為了解決上述問題,本文通過拉曼散射光譜以及太赫茲時域光譜技術(shù)系統(tǒng)地研究了三種共無定形藥物之間的分子相互作用。具體工作如下:1.共無定形藥物的制備及狀態(tài)表征:利用熔融—驟冷法制備了西咪替丁,萘普生,吲哚美辛三種單體無定形藥物,以及西咪替丁—萘普生,西咪替丁—吲哚美辛,萘普生—吲哚美辛三種共無定形藥物。分別使用粉末X射線衍射(XRD)技術(shù),差示掃描量熱(DSC)技術(shù)以及偏光顯微鏡技術(shù)(PLM)對以上6種無定形態(tài)藥物進(jìn)行測試表征。測試結(jié)果表明,除單一的萘普生無定形態(tài)藥物外,其余五種無定形藥物均呈現(xiàn)出良好的無定形狀態(tài)。XRD曲線顯現(xiàn)出典型的“無定形暈”,DSC曲線中顯示出明顯的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度,偏光顯微鏡下樣本明暗差別明顯。與此同時我們還進(jìn)一步對無定形態(tài)藥物的相關(guān)熱力學(xué)參數(shù)(例如熔點,玻璃化轉(zhuǎn)化溫度等)進(jìn)行了分析。2.共無定形藥物穩(wěn)定性與溶解度的評估:分別將各種無定形藥物于4℃儲存1天、6天、20天、180天,再通過粉末XRD技術(shù)進(jìn)行測試,并根據(jù)不同放置時間下無定形藥物產(chǎn)生衍射峰的數(shù)量與尖銳程度來對其穩(wěn)定性進(jìn)行判斷解釋。實驗結(jié)果顯示,共無定形藥物的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于單體無定形藥物。并且發(fā)現(xiàn),原來穩(wěn)定性極差的無定形萘普生藥物在與西咪替丁結(jié)合后,穩(wěn)定性極大提升,180天后仍然保持無定形狀態(tài)。通過衍射峰的位置我們還發(fā)現(xiàn)引起共無定形藥物變質(zhì)的原因是由其中穩(wěn)定性較差的組分引起的。3.利用振動光譜技術(shù)研究共無定形藥物分子間的相互作用:首先通過拉曼散射光譜技術(shù)對幾種藥物的晶態(tài)及無定形狀態(tài)進(jìn)行檢測,結(jié)果表明各種藥物的晶體與無定形態(tài)的拉曼散射峰存在明顯區(qū)別,并通過主成分分析(PCA)法進(jìn)行了驗證。進(jìn)一步將共無定形藥物的拉曼峰與其對應(yīng)組分的拉曼峰進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)某些峰出現(xiàn)了偏移、簡并或消失的現(xiàn)象,這說明共無定形藥物形成的過程中產(chǎn)生了新的分子間相互作用。通過查找解析相應(yīng)的拉曼峰,發(fā)現(xiàn)不同藥物間產(chǎn)生的相互作用是不同的,分別為π-π作用,成鹽作用以及氫鍵作用。我們利用太赫茲時域光譜技術(shù)對幾種的藥物晶體及無定形狀態(tài)進(jìn)行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)無定形藥物的吸收系數(shù)明顯高于晶體藥物,但峰卻更加平緩。為了解釋相關(guān)太赫茲峰所代表的振動,我們還進(jìn)一步做了量子化學(xué)計算模擬以及勢能分析(PED),模擬分析結(jié)果與拉曼光譜檢測所得結(jié)論一致。綜上所述,我們制備并表征了三種共無定形藥物,并對其穩(wěn)定性進(jìn)行檢測,進(jìn)一步通過振動光譜技術(shù)解釋了共無定形狀態(tài)下分子間的相互作用。闡明了影響共無定形藥物穩(wěn)定性的內(nèi)在機(jī)理,為共無定形藥物組分的篩選及應(yīng)用做出了貢獻(xiàn)。
【圖文】：

圖 1.1 晶體藥物粒子分布與無定形藥物粒子分布狀態(tài)。過冷液體，玻璃態(tài)以及玻璃化轉(zhuǎn)變冷液體，玻璃態(tài)以及玻璃化轉(zhuǎn)變是無定形狀態(tài)中的幾個重要的過程與 1.2）。從圖中可以看出，在單一組分體系中，當(dāng)熔融的液體從物質(zhì)熔降溫時，如果此時并未發(fā)生結(jié)晶，那么則會形成一種高黏度的液體無種液體成為“過冷液體”[19]。進(jìn)一步冷卻，直至當(dāng)過冷液體降溫至玻度時，這時從動力學(xué)角度而言分子幾乎是處于“凍結(jié)”狀態(tài)的，這時為“玻璃態(tài)”。對于過冷液體而言，玻璃態(tài)是一種非平衡態(tài)，這一狀態(tài)豫行為，物質(zhì)向著更穩(wěn)定的狀態(tài)遷移，這一現(xiàn)象稱為“玻璃態(tài)”的“老隨著這一過程的進(jìn)行，，該狀態(tài)的物理性質(zhì)也會隨之發(fā)生改變[20]�！袄峡刂茖τ诓ＡB(tài)的無定形藥物的穩(wěn)定性是極為重要的。

圖 1.1 晶體藥物粒子分布與無定形藥物粒子分布狀態(tài)。玻璃態(tài)以及玻璃化轉(zhuǎn)變璃態(tài)以及玻璃化轉(zhuǎn)變是無定形狀態(tài)中的幾個重中可以看出，在單一組分體系中，當(dāng)熔融的液果此時并未發(fā)生結(jié)晶，那么則會形成一種高黏“過冷液體”[19]。進(jìn)一步冷卻，直至當(dāng)過冷液從動力學(xué)角度而言分子幾乎是處于“凍結(jié)”狀”。對于過冷液體而言，玻璃態(tài)是一種非平衡態(tài)質(zhì)向著更穩(wěn)定的狀態(tài)遷移，這一現(xiàn)象稱為“玻程的進(jìn)行，該狀態(tài)的物理性質(zhì)也會隨之發(fā)生改璃態(tài)的無定形藥物的穩(wěn)定性是極為重要的。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1;O657.37

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本文編號：2620992