【摘要】：介孔二氧化硅納米粒子(MSN)由于具有大的比表面積和孔容、穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)、良好的生物安全性和易進(jìn)行表面修飾和功能化設(shè)計等優(yōu)點,成為了近幾年載藥體系研究中的熱門材料之一。聚乙二醇-b-聚丙交酯(PEG-PLA)是一種生物相容性良好的兩親性聚合物,末端的羥基可以通過改性被替換成新的功能基團(tuán),賦予藥物載體更多的性能。本論文利用聚合物PEG-PLA和MSN制備了一種多級pH響應(yīng)型聚合物-介孔硅復(fù)合納米粒子(MSN-hyd-MOP),并作為抗癌藥物的遞送載體。以正硅酸四乙酯(TEOS)為硅源,十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為模板劑,采用凝膠溶膠法制備MCM-41型介孔二氧化硅納米粒子,對其修飾得到表面修飾酮基的納米粒子(MSN-PA)。通過開環(huán)聚合(ROP)和取代反應(yīng)制備出聚合物嗎啉-4-乙�；�-聚乙二醇-b-聚丙交酯的肼衍生物(MOP-NHNH_2)。MSN-PA的酮基與MOP-NHNH_2的肼基形成酰腙鍵,得到聚合物-介孔二氧化硅復(fù)合納米粒子MSN-hyd-MOP。采用氫核磁共振波譜(~1H-NMR)和凝膠滲透色譜(GPC)表征聚合物的分子結(jié)構(gòu)、分子量和分子量分布,傅里葉紅外光譜(FT-IR)、熱重分析(TG)和固體核磁對MSN表面的化學(xué)基團(tuán)進(jìn)行表征,確定MSN-hyd-MOP合成成功。透射電子顯微鏡(TEM)、掃描電子顯微鏡(SEM)、小角X-射線衍射(SAXS)和N_2-吸附脫附的結(jié)果表明,MSN-hyd-MOP的粒徑均一(150-200 nm)、分散性良好、孔道規(guī)整,適合用于抗癌藥物阿霉素(Dox)的負(fù)載。MSN-hyd-MOP復(fù)合納米粒子具有逐級響應(yīng)腫瘤組織和核內(nèi)體/溶酶體的微酸環(huán)境,具有電荷反轉(zhuǎn)和控制釋放藥物性能。當(dāng)環(huán)境的pH由7.4降至6.5時,粒子表面電荷可由負(fù)電荷(-10.2 mV)轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾?16.6 mV),有助于避免納米粒子在血液循環(huán)中被清除,同時又能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對納米粒子的吸收。pH 7.4和6.5的條件下,載藥粒子24 h藥物累積釋放量分別為7%和14%,而在pH 5.0下,24 h的累積釋放量增加至43%。細(xì)胞實驗結(jié)果顯示,空白復(fù)合納米粒子的細(xì)胞毒性較低,而載藥后能有效抑制HepG2細(xì)胞生長增殖。因此,MSN-hyd-MOP復(fù)合納米粒子可作為一種潛在的抗癌藥物遞送系統(tǒng)。
【圖文】：

而釋放疏水性藥物時則僅有前期突釋和后期緩慢釋放的兩相釋放行為。此外，研究者們嘗試在 PLA-PEG 嵌段聚合物上進(jìn)一步進(jìn)行功能化，賦予藥物載體更多的性能。Hami 等[26]通過在嵌段聚合物 PEG-PLA 兩端接枝腫瘤靶向的特異性配體葉酸以及使用酰腙鍵共價鍵合藥物多西紫杉醇，，制備一種具有靶向功能和 pH 響應(yīng)釋放功能聚合物膠束（DTX-LEV-Hyd-PLA-PEG-FOL）。該聚合物膠束在 pH 5.0 的緩沖溶液中 15 天的累積釋放量可達(dá) 75%，而在 pH 7.4 的緩沖溶液中的累積釋放量僅為 50%。同時，細(xì)胞毒性實驗結(jié)果表明修飾葉酸后的載藥膠束的 IC50 明顯低于未修飾葉酸的載藥膠束，表明修飾靶向基團(tuán)的載藥膠束對腫瘤細(xì)胞的抑制作用更強。Wang 等[27]報道了含有二硫鍵結(jié)構(gòu)締合單元的兩親性三嵌段共聚物 PEG-PLA-PEG，可通過自組裝形成膠束實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的藥物傳遞，作用機理如圖 1-1 所示。載藥膠束中的二硫鍵會在還原性條件下斷裂，導(dǎo)致膠束解體，從而釋放藥物。此外，研究發(fā)現(xiàn)可通過增加 PLA 在聚合物中的比例，提高膠束對疏水性抗癌藥物阿霉素（Dox）的載藥量。

圖 1-2 具有電荷反轉(zhuǎn)性能的多級 pH 刺激響應(yīng)膠束示意圖[35]Figure 1-2 Schematic illustration of pH multistage responsive micelles with charge-switchingfunction.[35]通過刺激響應(yīng)暴露正電荷基團(tuán)也可實現(xiàn)電荷反轉(zhuǎn)的方式之一。Xu 等[36]制備了由聚合物聚（ε-己內(nèi)酯）-b-聚亞乙基亞胺（PCL-PEI）形成的具有電荷反轉(zhuǎn)功能的納米粒子。當(dāng)環(huán)境的 pH 低于 6 時，納米粒子的酰胺鍵發(fā)生水解暴露氨基，進(jìn)而導(dǎo)致整個納米粒子的表面電荷由負(fù)電轉(zhuǎn)變?yōu)檎�。Shen 等[37]通過對樹狀大分子聚乙二胺（PAMAM）進(jìn)行改性，將 PAMAM 上的氨基轉(zhuǎn)變?yōu)樗嵝圆环�(wěn)定的 β-羧基酰胺，隱藏顯正電的氨基。改性后的 PAMAM（PAMAM/DCA）在 pH7.4 的條件下的表面電荷為-10mV；當(dāng) pH=6.0 時，由于 β-羧基酰胺水解暴露 PAMAM 的氨基，納米粒子表面電荷增加至+3mV。Han 等[38]通過開環(huán)聚合得到帶正電荷的兩親性二嵌段共聚物聚（L-賴氨酸）-b-（L-亮氨酸）（PLL-PLLeu），然后用 2,3-二甲基馬來酸酐（DMA）將賴氨酸上的氨基酰胺化與靶向多肽 Tat
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4

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本文編號：2606459