【摘要】：心血管植入材料表面的內(nèi)皮化是目前公認的實現(xiàn)材料血液相容性的最佳策略。然而大部分植入性材料由于缺乏生物活性信號,植入體內(nèi)后無法快速有效地實現(xiàn)內(nèi)皮化,導致血栓和新生內(nèi)膜增生等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。因此,對材料進行生物功能化改性以促進內(nèi)皮細胞(EC)的黏附、增殖、遷移和功能發(fā)揮等是解決問題的關鍵。雖然生長因子被廣泛應用于材料改性,可以通過其引發(fā)的一系列信號通路調控上述EC的行為,但是生長因子在體內(nèi)環(huán)境的不穩(wěn)定性,影響了改性材料的長期效果。針對上述問題,近年來發(fā)展了一些新型的生物功能化改性策略。例如,功能性基因改性的材料通過基因的傳遞,使得EC分泌生長因子等活性分子,從而持續(xù)有效地促進內(nèi)皮化;糖胺聚糖改性的材料可以穩(wěn)定生長因子并促進其與相應受體的結合,從而放大生長因子的活性,促進內(nèi)皮化。雖然上述兩種策略都能一定程度上促進材料的內(nèi)皮化,但是在實際應用中各自都存在不足:較低的EC轉染效率導致基因改性材料無法實現(xiàn)目的功能;天然糖胺聚糖的結構異質性、免疫原性、半衰期短等缺點限制了其應用。因此,本文旨在通過解決上述兩種策略中所存在的問題,從而更快速有效地促進材料的內(nèi)皮化。主要研究內(nèi)容包括以下兩個部分:(1)光熱輔助的功能性基因傳遞促進電紡材料的內(nèi)皮化。為了提高材料對于難轉染細胞EC的基因傳遞,構建了具有光熱轉換性能的功能基因改性材料,通過光熱輔助作用增強了 EC的轉染效率。首先采用靜電紡絲技術制備了 PCL多孔纖維材料,通過多巴胺的氧化自聚于PCL材料表面形成PDA涂層得到PCL-PDA,該材料具有優(yōu)異的光熱效應且表面具有良好的親水性。編碼bFGF基因的質粒DNA(pEGFP-bFGF)和PEI復合后負載于PCL-PDA表面,在近紅外激光的照射下實現(xiàn)了 EC的高效轉染(95%)。探索出了最佳的激光照射條件,能夠在實現(xiàn)高轉染效率的同時不損害細胞增殖。qRT-PCR進一步表明了 EC成功轉染后表達目的基因bFGF。光熱輔助bFGF基因傳遞后顯著促進了 EC的增殖和遷移,實現(xiàn)了材料表面內(nèi)皮層的快速形成。(2)控制釋放糖胺聚糖類似物促進電紡材料的內(nèi)皮化。使用合成的糖胺聚糖類似物代替天然糖胺聚糖對材料進行改性,并采用一種新型的“單元重組”合成策略對聚合物結構進行調控使其發(fā)揮最佳生物活性。將糖胺聚糖結構概念化地拆分為糖單元和磺酸單元,并利用兩種單體分別作為兩種結構單元進行聚合,得到了糖胺聚糖類似物。通過對聚合物中糖單元和磺酸單元相對比例的調控以及分子量的調控篩選出了最佳糖胺聚糖類似物pSG(糖與磺酸的比例約為1,分子量為9.8 kDa)。與以往研究中重點關注磺酸基團作用不同的是,本研究發(fā)現(xiàn)糖單元對于糖胺聚糖類似物功能性發(fā)揮起著不可或缺的作用。基于上述研究,通過同軸靜電紡絲,將pSG成功包載于PCL核殼結構纖維中得到糖胺聚糖類似物改性材料pSG/PCL,實現(xiàn)可控持續(xù)釋放。該材料顯著促進了EC的增殖和遷移,實現(xiàn)了材料上內(nèi)皮層的快速形成,且新生內(nèi)皮層的功能得到了顯著的提升。進一步的研究表明,pSG調控EC行為的機理可能是促進了生長因子VEGF和bFGF于其細胞膜上的受體的結合,激活了相關信號通路,進而引發(fā)了增殖,遷移,NO釋放等下游細胞進程。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R318.08;TQ340.64

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