發(fā)布時(shí)間：2020-03-28 23:18

【摘要】：心血管植入材料表面的內(nèi)皮化是目前公認(rèn)的實(shí)現(xiàn)材料血液相容性的最佳策略。然而大部分植入性材料由于缺乏生物活性信號(hào),植入體內(nèi)后無(wú)法快速有效地實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮化,導(dǎo)致血栓和新生內(nèi)膜增生等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。因此,對(duì)材料進(jìn)行生物功能化改性以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的黏附、增殖、遷移和功能發(fā)揮等是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。雖然生長(zhǎng)因子被廣泛應(yīng)用于材料改性,可以通過(guò)其引發(fā)的一系列信號(hào)通路調(diào)控上述EC的行為,但是生長(zhǎng)因子在體內(nèi)環(huán)境的不穩(wěn)定性,影響了改性材料的長(zhǎng)期效果。針對(duì)上述問(wèn)題,近年來(lái)發(fā)展了一些新型的生物功能化改性策略。例如,功能性基因改性的材料通過(guò)基因的傳遞,使得EC分泌生長(zhǎng)因子等活性分子,從而持續(xù)有效地促進(jìn)內(nèi)皮化;糖胺聚糖改性的材料可以穩(wěn)定生長(zhǎng)因子并促進(jìn)其與相應(yīng)受體的結(jié)合,從而放大生長(zhǎng)因子的活性,促進(jìn)內(nèi)皮化。雖然上述兩種策略都能一定程度上促進(jìn)材料的內(nèi)皮化,但是在實(shí)際應(yīng)用中各自都存在不足:較低的EC轉(zhuǎn)染效率導(dǎo)致基因改性材料無(wú)法實(shí)現(xiàn)目的功能;天然糖胺聚糖的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性、免疫原性、半衰期短等缺點(diǎn)限制了其應(yīng)用。因此,本文旨在通過(guò)解決上述兩種策略中所存在的問(wèn)題,從而更快速有效地促進(jìn)材料的內(nèi)皮化。主要研究?jī)?nèi)容包括以下兩個(gè)部分:(1)光熱輔助的功能性基因傳遞促進(jìn)電紡材料的內(nèi)皮化。為了提高材料對(duì)于難轉(zhuǎn)染細(xì)胞EC的基因傳遞,構(gòu)建了具有光熱轉(zhuǎn)換性能的功能基因改性材料,通過(guò)光熱輔助作用增強(qiáng)了 EC的轉(zhuǎn)染效率。首先采用靜電紡絲技術(shù)制備了 PCL多孔纖維材料,通過(guò)多巴胺的氧化自聚于PCL材料表面形成PDA涂層得到PCL-PDA,該材料具有優(yōu)異的光熱效應(yīng)且表面具有良好的親水性。編碼bFGF基因的質(zhì)粒DNA(pEGFP-bFGF)和PEI復(fù)合后負(fù)載于PCL-PDA表面,在近紅外激光的照射下實(shí)現(xiàn)了 EC的高效轉(zhuǎn)染(95%)。探索出了最佳的激光照射條件,能夠在實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)染效率的同時(shí)不損害細(xì)胞增殖。qRT-PCR進(jìn)一步表明了 EC成功轉(zhuǎn)染后表達(dá)目的基因bFGF。光熱輔助bFGF基因傳遞后顯著促進(jìn)了 EC的增殖和遷移,實(shí)現(xiàn)了材料表面內(nèi)皮層的快速形成。(2)控制釋放糖胺聚糖類似物促進(jìn)電紡材料的內(nèi)皮化。使用合成的糖胺聚糖類似物代替天然糖胺聚糖對(duì)材料進(jìn)行改性,并采用一種新型的“單元重組”合成策略對(duì)聚合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控使其發(fā)揮最佳生物活性。將糖胺聚糖結(jié)構(gòu)概念化地拆分為糖單元和磺酸單元,并利用兩種單體分別作為兩種結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行聚合,得到了糖胺聚糖類似物。通過(guò)對(duì)聚合物中糖單元和磺酸單元相對(duì)比例的調(diào)控以及分子量的調(diào)控篩選出了最佳糖胺聚糖類似物pSG(糖與磺酸的比例約為1,分子量為9.8 kDa)。與以往研究中重點(diǎn)關(guān)注磺酸基團(tuán)作用不同的是,本研究發(fā)現(xiàn)糖單元對(duì)于糖胺聚糖類似物功能性發(fā)揮起著不可或缺的作用�；谏鲜鲅芯�,通過(guò)同軸靜電紡絲,將pSG成功包載于PCL核殼結(jié)構(gòu)纖維中得到糖胺聚糖類似物改性材料pSG/PCL,實(shí)現(xiàn)可控持續(xù)釋放。該材料顯著促進(jìn)了EC的增殖和遷移,實(shí)現(xiàn)了材料上內(nèi)皮層的快速形成,且新生內(nèi)皮層的功能得到了顯著的提升。進(jìn)一步的研究表明,pSG調(diào)控EC行為的機(jī)理可能是促進(jìn)了生長(zhǎng)因子VEGF和bFGF于其細(xì)胞膜上的受體的結(jié)合,激活了相關(guān)信號(hào)通路,進(jìn)而引發(fā)了增殖,遷移,NO釋放等下游細(xì)胞進(jìn)程。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R318.08;TQ340.64

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本文編號(hào)：2605055